Sản xuất túi ngoại bào từ hồng cầu: Bước đột phá của Carmine

KH&PT đã có cuộc trao đổi với PGS.TS. Minh Lê về công trình nghiên cứu của chị.

PGS.TS. Minh Lê (giữa) và nhóm nghiên cứu chụp tại ĐH Hồng Kông

Trước hết, xin chúc mừng chị đã nhận được đầu tư để phát triển startup của mình. Chị cho biết ưu điểm của phương pháp do chị và cộng sự phát triển so với các phương pháp đang có trên thế giới?

Có lẽ ta cần nhìn lại lược sử phát triển phương pháp gene một chút. Cách đây khoảng 20 năm, các nhà khoa học đã nghiên cứu ra liệu pháp gene dùng virus đưa DNA vào để chữa bệnh di truyền nhưng nó có nhược điểm gây ra đột biến gen nên dù chữa khỏi bệnh, liệu pháp này có thể khiến người bệnh bị ung thư. Do đó liệu pháp này không được áp dụng nhiều.

Mặc dù theo thời gian, phương pháp này đã được khắc phục và chữa trị thành công mà không gây đột biến (adeno-associated virus-AAV) nhưng lại có nhược điểm là gây ra một số phản ứng miễn dịch. Khi nhận thấy có virus lạ xuất hiện, cơ thể sẽ tạo ra các phản ứng và sản sinh ra kháng thể chống lại. Vì thế liệu pháp gen qua AAV cũng chỉ hiệu quả trong lần [mắc bệnh] đầu tiên, nếu điều trị đến lần thứ 2 và 3 sẽ không còn hiệu quả nữa.

Gần đây, một phương pháp đột phá đang được các nhà khoa học nghiên cứu sử dụng hạt nano, những chiếc xe vận chuyển đưa thuốc hoặc gene trong liệu pháp gene vào tế bào. Tuy vậy, nhược điểm của hạt nano là cần phải tổng hợp qua quy trình rất phức tạp. Mặt khác, do không phải sản phẩm của tự nhiên, hạt nano thường bị đại thực bào thu/bắt giữ lại dẫn đến hiện tượng bị tắc và nhiều khi chỉ có thể đưa một số lượng DNA hay RNA nhỏ đến mô bệnh.

Do đó, trong bốn năm qua, phòng thí nghiệm của tôi tập trung nghiên cứu một giải pháp khác hi vọng khắc phục được nhược điểm của hai phương pháp trên, đó là đưa RNA và DNA vào tế bào bằng túi ngoại bào tách chiết từ hồng cầu. Túi ngoại bào là sản phẩm tự nhiên, có thể đi vào nhiều loại tế bào khác nhau, không gây ra phản ứng miễn dịch. Với cơ chế kích thích xuất bào của hồng cầu, túi ngoại bào được sản xuất số lượng rất lớn và tách rất dễ dàng mà không cần qua quy trình nuôi cấy tế bào. Thử nghiệm trên chuột cho thấy, túi ngoại bào từ hồng cầu an toàn và không gây ra phản ứng miễn dịch.

Trước nghiên cứu của chị, các nhà khoa học trên thế giới đã từng có ý tưởng sản xuất túi ngoại bào từ hồng cầu chưa?

Thực tế, túi ngoại bào đã được nhiều nhà khoa học nghiên cứu và được thử nghiệm trong điều trị các bệnh liên quan đến sưng tấy, khớp, tim… Nhưng đa số các công ty sản xuất túi ngoại bào từ tế bào gốc trung mô (Mesenchymal stem cell- MSCs) chứ không sản xuất túi ngoại bào từ hồng cầu như tôi làm.

Vì vậy, nghiên cứu sản xuất túi ngoại bào từ hồng cầu với sản lượng lớn của tôi là một bước đột phá. Trong nghiên cứu được đăng trên Nature Communications 2018 (https://www.nature.com/articles/s41467-018-04791-8), chúng tôi đã mô tả quy trình sản xuất túi ngoại bào bằng cách dùng canxi kích thích, làm tế bào hồng cầu sản sinh ra rất nhiều hạt ngoại bào. Sau đó, việc tách chiết bằng ly tâm cũng được thực hiện đơn giản và cho hiệu quả cao với sản lượng túi ngoại bào nhiều hơn vài ngàn lần từ tế bào gốc. Nghiên cứu của chúng tôi cũng cho thấy túi ngoại bào hồng cầu có thể đưa antisense RNA [cản oncogene] vào chuột để chữa ung thư vú và ung thư máu di căn. Ngoài ra, túi ngoại bào hồng cầu còn có thể đưa RNA mã hóa Cas9 và sgRNA vào tế bào để chỉnh sửa gene. Vì vậy, kĩ thuật này có thể sử dụng để chữa các bệnh liên quan đến di truyền và đột biến.

Từ đâu chị có ý tưởng sử dụng túi ngoại bào từ hồng cầu làm “chiếc xe vận chuyển” để đưa gene vào cơ thể người bệnh, điều mà chưa ai từng nghĩ đến trước đó?

Sự thật là khi nảy ra ý tưởng này, tôi có hỏi chồng mình là PGS Sử Gia Hải – người nghiên cứu về hồng cầu tại ĐH Hongkong và thầy cũ GS Harvey F.Lodish – Viện Công nghệ Massachusetts (MIT) về việc dùng hồng cầu cho liệu pháp gene. Cả hai đều lắc đầu bảo không khả thi vì rất khó để đưa một tế bào này vào một tế bào khác. Nhưng tôi đã không đầu hàng trước những cái lắc đầu ấy. Tôi nhớ đến lúc làm postdoc ở Harvard khổ sở thế nào khi sản xuất túi ngoại bào từ tế bào ung thư và nó ít đến nỗi tôi phải tự nuôi cấy hàng lít tế bào để nghiên cứu. Nhớ nhất là những đợt bão tuyết, mọi người ở Boston nghỉ việc hết, tôi vẫn phải lái xe, đội tuyết đến phòng thí nghiệm để tiêm túi ngoại bào vào chuột mà phải tiêm mấy tháng mới có kết quả. Tôi không dám bỏ vì rất khó để có đủ túi ngoại bào cho nghiên cứu. Phải mất ba năm tôi mới nghiên cứu ra được cơ chế chuyển giao các phân tử microRNA giữa các tế bào ung thư bằng túi ngoại bào trong quá trình di căn. Kết quả này được đăng trên một tạp chí lớn, Journal of Clinical Investigation.

Vậy đây là công nghệ nền tảng để chị thành lập Carmine?

PGS TS Minh Lê và các cộng sự tại trường ĐH Quốc gia Singapore.

Carmine Therapeutics được thành lập vào tháng 1/2019 tại Singapore với ba nhà đồng sáng lập là tôi, PGS Sử Gia Hải và GS Harvey F.Lodish cùng với sự hỗ trợ của Esco Ventures. Theo lời khuyên của GS Lodish, chúng tôi đã đưa công ty tới Boston – trung tâm công nghệ sinh học lớn nhất nước Mỹ và có cơ hội tiếp xúc với rất nhiều công ty lớn trên thế giới để tìm kiếm các nhà đầu tư, trong đó có Takeda. Đây là một công ty lớn, có rất nhiều kinh nghiệm về sinh dược học và họ muốn phát triển túi ngoại bào để đưa liệu pháp gene vào chữa hai bệnh hiếm.

Từ công nghệ đã công bố, chúng tôi cần tiếp tục nghiên cứu nhiều bước quan trọng hơn như thành phần của túi ngoại bào, làm sao để DNA được đưa vào sẽ sản xuất protein hiệu quả, làm sao để túi ngoại bào chỉ đi vào tế bào gây bệnh và không gây ra tác dụng phụ cho tế bào khác…

Điều gì khiến Carmine quyết định hợp tác với Takeda Pharmaceutical, một trong những tập đoàn dược phẩm lớn nhất thế giới??

Takeda với kinh nghiệm trong nghiên cứu lâm sàng, sản xuất DNA, mô hình thử nghiệm nhiều bệnh khác nhau trên động vật sẽ không chỉ đầu tư mà còn có vai trò cố vấn từng bước để Carmine phát triển công nghệ này lên một tầm cao mới. Cũng phải nói rằng, còn rất nhiều thử thách phía trước bởi chúng tôi mới chỉ thử nghiệm trên chuột.

Bên cạnh việc hợp tác với Takeda, Carmine cũng coi trọng các dự án độc lập để có sản phẩm riêng của mình. Trong lab riêng của mình ở ĐHQG Singapore, nhóm tôi đang nghiên cứu việc sử dụng túi ngoại bào để chữa bệnh ung thư và một số bệnh khác.

Chị có thể chia sẻ về thỏa thuận đầu tư của Carmine và Takeda?

Takeda sẽ rót vốn từng khoản nhỏ và mỗi khi Carmine đạt được một mốc mới, họ sẽ đầu tư thêm với tổng số vốn đầu tư có thể lên tới 900 triệu USD.

Chúng ta phải chờ đợi bao lâu để có sản phẩm ra thị trường? Theo dự đoán của chị, mức giá cho sản phẩm này có đắt đỏ?

Có thể là 3-5 năm tới chúng tôi mới có sản phẩm để thử nghiệm lâm sàng. Về hình thức, túi ngoại bào là sản phẩm off-the-shelf (đóng gói sẵn sàng) nên có thể sử dụng trực tiếp để tiêm và bảo quản trong tủ lạnh.

Về giá thành, tôi nghĩ nó sẽ khá đắt đỏ bởi chi phí thuốc không chỉ phụ thuộc vào quy trình sản xuất mà còn phụ thuộc vào chi phí mà Takeda và Carmine mua sáng chế cũng như chi phí trả lương cho đội ngũ nhân sự.

Hiện Carmine đang có 8 nhân sự có bằng tiến sĩ với 4 người ở Boston (Mỹ), 4 người ở Singapore. Với khoản đâu tư của Takeda, nhân sự của công ty sẽ tăng gấp đôi trong tương lai.

Khi học THPT chị từng được bạn bè gọi là Thỏ điên? Phải chăng chính sự “điên” ấy đã chắp cánh để chị có được những nghiên cứu bước ngoặt?

(Cười) Những ngày học THPT, tôi thường bị gọi là Thỏ điên vì những ý tưởng điên rồ và nghịch ngầm như bỏ sâu róm vào ngăn bàn lũ bạn hoặc tặng những món quà sinh nhật khiến người nhận hoặc bật cười hoặc hoảng hốt. Ở trên lớp, tôi cũng hứng thú với việc đi tìm câu hỏi mới và thí nghiệm ý tưởng của mình hơn việc trả lời câu hỏi của thầy cô giáo để lấy điểm cao.

Tôi nghĩ, để một nhà khoa học đi được đến các khám phá bước ngoặt thì đam mê đến mức điên rồ vô cùng quan trọng. Nếu mình không có ý tưởng khác người thì rất khó để tạo ra đột phá và sẽ chỉ là người đi theo bước chân người khác.

Xin cảm ơn những chia sẻ của chị!