Người xây bản đồ đột biến gene bệnh lý di truyền Việt Nam

Trong lĩnh vực bệnh học phân tử, PGS.TS.BS Trần Vân Khánh được biết đến như một nhà nghiên cứu có phạm vi hoạt động rộng: không chỉ thực hiện nhiều nghiên cứu về đột biến gene để phát hiện khả năng mắc bệnh, chẩn đoán trước sinh và bước đầu công bố bản đồ đột biến các bệnh lý di truyền của Việt Nam mà còn cùng với đồng nghiệp nghiên cứu về bệnh lý ung thư theo hướng điều trị theo cá thể, chẩn đoán sớm ung thư, đề xuất một số marker chẩn đoán sớm ung thư như EGFR, HIP, AIDS…

Người gieo mầm ý tưởng theo đuổi lĩnh vực bệnh lý di truyền cho PGS.TS.BS.Trần Vân Khánh là PGS.TS.BS. Nguyễn Thị Ngọc Dao – nhà khoa học chuyên nghiên cứu về các bệnh lý, bao gồm bệnh di truyền do đột biến gene mà chị gặp trong thời gian công tác tại Viện Công nghệ Sinh học, Viện KH&CN Việt Nam (1996 – 2000).

Sau này, khi sang Nhật làm nghiên cứu sinh tại Khoa Y, ĐH Tổng hợp Kobe (2000 – 2006), chị may mắn gặp GS. Masafumi Matsuo - chuyên gia hàng đầu thế giới về loạn dưỡng cơ Duchenne (Duchenne Muscular Dystrophy – DMD). DMD là một trong những bệnh lý thường gặp nhất về cơ do đột biến gene dystrophin trên nhiễm sắc thể X gây ra, với tần suất mắc bệnh khá cao: 1/3500 trẻ trai. Người bị bệnh dần teo cơ, mất khả năng đi lại và chết trước tuổi trưởng thành do suy tim và rối loạn hô hấp.

GS. Matsuo là người đầu tiên đưa ra liệu pháp nhảy exon (1995) chuyển thể nặng DMD sang thể nhẹ và mở ra hướng điều trị DMD mới. Dưới sự hướng dẫn của GS. Matsuo, chị bắt đầu thực hiện nghiên cứu về hai bệnh lý di truyền phổ biến gồm DMD và thoái hóa cơ tủy.

Chính quãng thời gian này giúp chị hiểu được tầm quan trọng của việc nghiên cứu các bệnh lý di truyền và quyết tâm gắn bó với nó. Chị đã phối hợp cùng PGS.TS. Nguyễn Thị Ngọc Dao và GS. Matsuo tiến hành nghiên cứu về DMD trên bệnh nhân Việt Nam – “Phân tích và phát hiện 6 trường hợp đột biến gene Dystrophin ở 20 bệnh nhân Việt Nam được chẩn đoán Duchenne và Berker” (2004).

Sau khi tốt nghiệp tiến sĩ, PGS.TS.BS.Trần Vân Khánh chuyển tới ĐH Y Hà Nội, nơi chị nhận được sự ủng hộ của ban giám hiệu nhà trường, trong đó có GS. TS. BS.Tạ Thành Văn. Nhờ vậy, PGS. Khánh và đồng nghiệp đã bắt tay vào xây dựng bản đồ đột biến gene các bệnh lý di truyền – tạo ra cơ sở để phát triển các quy trình chẩn đoán và điều trị bệnh.

Trên thế giới, bản đồ đột biến gene một số bệnh lý di truyền đã được thiết lập, tại sao Việt Nam không “tham khảo” dữ liệu của họ? PGS. Khánh giải thích, do đặc điểm di truyền của người dân mỗi nước đều có nét khác biệt nên không thể “bê nguyên” dữ liệu của họ về Việt Nam mà cần tự xây dựng bản đồ của riêng mình. Khi có dữ liệu này, người ta có thể dựa vào đó để biết dạng loại đột biến hay vùng đột biến thường gặp để ưu tiên xét nghiệm trước, nếu không thấy mới chuyển sang loại/vùng khác, khi nào phát hiện được ra mới dừng.

Ví dụ như với bệnh DMD, thông thường sẽ phải xét nghiệm toàn bộ gene, “mất rất nhiều công sức và thời gian” như lời kể của PGS Khánh, nhưng khi có bản đồ, các bác sĩ có thể khu biệt dần đối tượng đột biến và lọc được ra những thông tin cần thiết.

Tính đến nay, chị cùng cộng sự đã xây dựng được bản đồ đột biến gene cho các bệnh DMD, thoái hóa cơ tủy, tăng sản thượng thận bẩm sinh, hemophilia (bệnh máu khó đông), Wilson thalasemie (bệnh tan máu bẩm sinh),…

Nhìn lại quá trình 10 năm thực hiện các nghiên cứu để xây dựng bản đồ đột biến gene, PGS Khánh cho rằng thành công không bao giờ đến một cách dễ dàng bởi chị và đồng nghiệp đã phải đối mặt với nhiều khó khăn.

Thứ nhất, hướng nghiên cứu của PGS. Khánh cũng gần như mới hoàn toàn ở Việt Nam nên chị như người lữ hành đơn độc trên con đường đã chọn. Thứ hai vào thời điểm đó, việc xây dựng bản đồ đột biến đòi hỏi phải có áp dụng những kỹ thuật về gene như phản ứng khuếch đại gene (Polymerase Chain reaction - PCR), lai tại chỗ huỳnh quang (Fluorescence in situ hybridization - FISH), khuếch đại đa đoạn dò (Multiplex Ligationdependent Probe Amplification – MLPA)… trên các thiết bị hiện đại (thậm chí chỉ tính riêng bản quyền phần mềm phân tích đột biến gene Trung tâm nghiên cứu Gene – Protein đã có giá 500 triệu đồng), chưa có nhiều cơ sở nghiên cứu ở Việt Nam trang bị được các thiết bị này.

Vậy chị đã có những giải pháp nào để vượt qua khó khăn này? PGS. Khánh chia sẻ, nếu muốn thực hiện bằng được những mục tiêu mình đặt ra thì buộc phải tìm cách khắc phục, không để nghiên cứu bị đứt đoạn, ví dụ như chị đã tìm cách kết nối với Khoa Sinh học Phân tử (ĐH Y Dược TP Hồ Chí Minh) hay Viện Huyết học Truyền máu Trung ương - những bên được trang bị máy giải trình tự gene thế hệ mới có thể giải trình tự đồng thời và lượng lớn các đoạn ngắn nucleotide (Massively parallel signature sequencing). Không chỉ giải quyết được vấn đề thiếu thiết bị, việc hợp tác còn đem lại cho chị cơ hội trao đổi, chia sẻ thông tin khoa học cùng các nhà nghiên cứu khác.

PGS.TS Trần Vân Khánh được đồng nghiệp đánh giá là một nhà nghiên cứu bản lĩnh và luôn tìm tòi, theo đuổi những vấn đề mới. Trung tâm Nghiên cứu Gene Protein nơi chị công tác là một trong những đơn vị tiên phong trong nghiên cứu điều trị đích và liệu pháp miễn dịch vào thời điểm nó còn chưa nhiều người biết ở Việt Nam.

Chị đã tham gia một số nghiên cứu theo dõi đáp ứng thuốc điều trị đích, đặc biệt là ung thư phổi, ví dụ như các chất ức chế hoạt tính tyrosine kinase (TKIs) của thụ thể - yếu tố phát triển biểu mô (epidermal growth factor receptor – EGFR).

Qua các nghiên cứu này, các bác sỹ có thể xác định được đột biến gene nhạy cảm với điều trị để đưa ra phác đồ điều trị thích hợp, giúp điều trị cho hơn 1000 bệnh nhân ung thư tại Bệnh viện K Trung ương, Bệnh viện Ung bướu Hà Nội, Bệnh viện Bạch Mai,…

Để có thể duy trì tính “mới”, PGS. TS Trần Vân Khánh luôn thường xuyên cập nhật các kiến thức quốc tế. Mỗi ngày chị đều dành thời gian đọc các công bố trên các tạp chí y khoa quốc tế để xem những kiến thức nào có thể tiếp cận ở Việt Nam và tiếp cận như thế nào. Chị cho biết, một trong những bí quyết công bố của chị là ứng dụng những kiến thức mới để tìm ra những điểm mới lạ trên đối tượng là bệnh nhân Việt Nam so với thế giới.

Không chỉ mới về hướng nghiên cứu, PGS.TS Trần Vân Khánh còn không ngừng tìm những cách tiếp cận mới như áp dụng kỹ thuật đặc trưng của lĩnh vực này sang ứng dụng ở lĩnh vực khác nhằm tìm ra cách điều trị bệnh lý thường gặp hiệu quả hơn. Chính tinh thần không bằng lòng với thành quả hiện có mà luôn tìm tòi các phương pháp mới, quy trình mới hiệu quả, tiết kiệm hơn đã giúp chị sáng tạo ra cách sử dụng mới cho các kỹ thuật cố hữu.

Chị là người đầu tiên tại Việt Nam áp dụng kỹ thuật microsatellite vào quy trình chẩn đoán người lành mang gene bệnh, chẩn đoán trước sinh và tiền làm tổ. Ít ai nhận thấy loại kỹ thuật vốn được dùng để nghiên cứu tính đa dạng tự nhiên này lại có thể hữu dụng nhưng với một người luôn muốn tối ưu hóa quy trình chẩn đoán và luôn sẵn sàng tinh thần “dám thử”, chị đã nhận thấy khả năng khắc phục được các hạn chế tồn tại của phương pháp PCR, giải trình tự gene là đòi hỏi phải tìm được đột biến chỉ điểm và chi phí tương đối cao so với thu nhập người dân Việt Nam (từ vài triệu đến vài chục triệu) ở kỹ thuật microsatellite.

Khi áp dụng vào thực tế, chị và đồng nghiệp đều bất ngờ khi thấy microsatellite phát huy rất tốt ưu thế, đặc biệt trong chẩn đoán tiền làm tổ: chỉ cần xét nghiệm một lần duy nhất trên một tế bào phôi.

Chị giải thích, phôi chỉ gồm vài tế bào và vài phần trăm phôi sẽ chết sau khi được làm xét nghiệm nên không thể thực hiện nhiều lần như các phương pháp khác. Kỹ thuật microsatellite trong chẩn đoán tiền làm tổ giúp hạ chi phí xuống chỉ còn 1/2 - 1/3 so với thực hiện ở nước ngoài (chi phí thực hiện ở Thái Lan là khoảng 500 triệu đồng).

Hiệu ứng đạt được của việc “hoán đổi” lĩnh vực áp dụng đã khiến chị mạnh dạn nghĩ đến việc dùng một kỹ thuật khác, microRNA vào ứng dụng trong chẩn đoán sớm ung thư dạ dày (kết hợp với Bệnh viện Bạch Mai) và ung thư tụy (kết hợp với Bệnh viện K Trung ương). Đây là cơ sở để chị đăng ký thực hiện đề tài cấp Nhà nước “Áp dụng công nghệ microRNA trong chẩn đoán sớm ung thư dạ dày”. MicroRNA được sử dụng như một dấu chứng sinh học trong tiên lượng và chẩn đoán sớm ung thư – giúp phát hiện sớm từ khi mới bắt đầu có sự thay đổi ở cấp độ gene.

Trên thế giới, các sản phẩm ứng dụng microRNA để phát hiện ung thư đang được phát triển tuy nhiên công nghệ này mới chỉ manh nha ở Việt Nam.

***

Đạt được một số kết quả trong nghiên cứu nhưng PGS.TS Trần Vân Khánh vẫn cho rằng mình may mắn làm việc tại ĐH Y Hà Nội – đơn vị nghiên cứu, đào tạo hàng đầu về ngành y Việt Nam. Ở đây chị đã xây dựng được mạng lưới hợp tác rộng rãi với các bệnh viện, viện nghiên cứu khác trên cả nước, qua đó tạo được mối liên kết chặt chẽ giữa nghiên cứu với chẩn đoán lâm sàng và điều trị. Không chỉ tìm được địa chỉ ứng dụng mà điều quan trọng hơn, mối hợp tác này còn giúp chị cải thiện các kết quả nghiên cứu thông qua những phản hồi từ quá trình chẩn đoán và điều trị. Chị tổng kết: “Nghiên cứu cơ bản không thể tách rời với ứng dụng cũng như giảng dạy phải đi đôi với thực hành.”

Thời gian tới, chị sẽ tiếp tục các đề tài về bệnh lý di truyền như: một số bệnh về mắt [đột biến gây các bệnh lý di truyền về mắt chưa từng được công bố ở Việt Nam], các bệnh lý hiếm gặp và tiếp tục hoàn thiện bản đồ đột biến gene trên các bệnh lý này tại Việt Nam.