Nobel Y sinh 2024: Vinh danh phát hiện nguyên lý điều hòa của gene

Cơ chế điều hòa sống còn

Thông tin lưu trữ trong các nhiễm sắc thể của chúng ta có thể được coi như một “cuốn sổ tay hướng dẫn” mọi tế bào trong cơ thể. Mỗi tế bào chứa cùng nhiễm sắc thể, vì vậy mỗi tế bào cùng một bộ gene và cùng “cuốn sổ tay hướng dẫn”. Nhưng các dạng tế bào khác nhau, như các tế bào cơ và thần kinh đều có các đặc điểm khác xa nhau. Điều gì đưa tới sự khác nhau đó? Câu trả lời nằm trong quá trình điều hòa gene, cho phép mỗi tế bào lựa chọn một “cuốn sổ” liên quan. Điều này đảm bảo chỉ một bộ gene chính xác hoạt động ở mỗi kiểu tế bào.

Các cơ quan và mô của chúng ta bao gồm nhiều dạng tế bào khác nhau, tất cả với thông tin di truyền có thể được nhận diện đều được lưu trữ trong DNA của tế bào. Các tế bào khác nhau được nén vào các tập hợp protein riêng biệt. Nhưng quá trình này xảy ra như thế nào?

Câu trả lời nằm trong quá trình điều hòa chính xác của hoạt động gene, chỉ có một tập hợp các gene chính xác được kích hoạt trong mỗi kiểu tế bào cụ thể. Điều này cho phép các tế bào, chẳng hạn tế bào cơ hay tế bào đường ruột và các dạng khác nhau của tế bào thần kinh thực hiện được chức năng cụ thể của mình.

Thêm vào đó, hoạt động gene phải được tinh chỉnh liên tục để đáp ứng các chức năng tế bào để thay đổi các điều kiện trong cơ thể và môi trường của chúng ta. Nếu điều hòa gene thất bại, nó có thể dẫn đến nhiều bệnh nghiêm trọng như ung thư, tiểu đường và tự miễn. Do đó, việc hiểu về điều hòa hoạt động gene là một mục tiêu quan trọng trong nhiều thập niên.

Giải Nobel năm nay tập trung vào phát hiện ra một cơ chế điều hòa sống còn trong các tế bào để kiểm soát hoạt động của gene.

Trước đây người ta vẫn biết, thông tin di truyền “chảy” theo chiều từ DNA đến RNA thông tin (mRNA), qua một quá trình– nôm na là quá trình DNA phiên mã (transcribed) thành RNA, sau đó RNA được dịch mã (translated) để cỗ máy tế bào sản xuất protein. Tạm hiểu mRNA giữ vai trò “người phiên dịch” dịch mã để tạo ra các protein theo hướng dẫn của “sổ tay” di truyền lưu trữ trong DNA.

Kể từ giữa thế kỷ 20, nhiều phát hiện khoa học đã giải thích cơ bản cách các quá trình này diễn ra. Trong những năm 1960, giới khoa học đã chứng minh là các protein cụ thể - được gọi là các yếu tố phiên mã - có thể gắn kết với các vùng đặc biệt ở DNA và kiểm soát dòng chảy thông tin di truyền bằng cách xác định mRNA nào sẽ được tạo ra. Kể từ đó, hàng trăm yếu tố phiên mã đã được nhận diện và trong một thời gian dài, và người ta tin rằng các nguyên lý chính đã được làm sáng tỏ.

Nhưng cũng không hoàn toàn như vậy, có những RNA kỳ quặc nào đó không bao giờ được dịch hoặc mã hóa thành các protein. Và đó là vấn đề mà hai nhà khoa học đoạt giải Nobel năm nay xuất bản - một nghiên cứu đầy bất ngờ miêu tả điều rất mới của điều hòa gene mà sau người ta mới biết là nó có ý nghĩa rất quan trọng và được bảo toàn trong suốt quá trình tiến hóa.

Từ nghiên cứu loài giun tròn cho đến đột phá lớn

Trong cuối những năm 1980, Victor Ambros và Gary Ruvkun đều là những nhà nghiên cứu hậu tiến sĩ ở phòng thí nghiệm của GS. Robert Horvitz – đã được trao giải Nobel vào năm 2002, cùng với Sydney Brenner và John Sulston. Trong phòng thí nghiệm của Horvitz, họ nghiên cứu giun tròn C. elegans nhỏ nhoi có đường kính thân 1 mm.

Mặc dù có kích thước nhỏ bé, C. elegans sở hữu nhiều loại tế bào chuyên biệt như tế bào thần kinh và cơ cũng được tìm thấy ở các loài động vật lớn hơn, phức tạp hơn, khiến loài giun này trở thành một mô hình hữu ích để nghiên cứu cách các mô phát triển và trưởng thành ở các sinh vật đa bào.

Ambros và Ruvkun quan tâm đến các gene kiểm soát thời điểm kích hoạt các chương trình di truyền khác nhau – yếu tố quyết định các loại tế bào khác nhau phát triển vào đúng thời điểm. Họ đã nghiên cứu các đột biến lin-4 và lin-14, biểu hiện các khiếm khuyết bị ức chế di truyền trong quá trình phát triển. Hai nhà khoa học muốn xác định các gene đột biến và hiểu chức năng của các gene đột biến này. Trước đó, Ambros đã tìm hiểu cơ chế điều hòa của gene lin-14 nhưng chưa biết cụ thể cơ chế hoạt động và bị ức chế như thế nào.

Ambros và Ruvkun rất quan tâm tìm hiểu những đột biến này và mối quan hệ tiềm ẩn của các đột biến. Sau khi nghiên cứu hậu tiến sĩ, Victor Ambros đã phân tích đột biến lin-4 trong phòng thí nghiệm mới thành lập của mình tại Đại học Harvard.

Việc lập bản đồ có phương pháp đã mang đến một phát hiện bất ngờ: Gene lin-4 tạo ra một RNA ngắn bất thường, không phiên mã để phục vụ cho quá trình sản xuất protein. Hóa ra RNA ngắn bất thường lin-4 này lại có tác dụng ức chế lin-14. Nhưng quá trình này diễn ra như thế nào? Làm sao “giải phẫu” được mối liên hệ, điểm ghép nối giữ RNA ngắn bất thường này với gene lin-14?

Song song với Ambros, Gary Ruvkun cũng đã nghiên cứu quá trình điều hòa gene lin-14 trong phòng thí nghiệm mới thành lập của mình tại Bệnh viện Đa khoa Massachusetts và Trường Y Harvard.

Ruvkun chỉ ra rằng, không giống như cách điều hòa gene được biết đến trước đó, không phải quá trình sản xuất RNA thông tin và phiên mã từ lin-14 bị ức chế do lin-4. Quá trình điều hòa dường như xảy ra ở giai đoạn sau trong quá trình biểu hiện gene (nôm na là quá trình chuyển đổi thông tin chứa trong gene, gồm phiên mã, các thông tin RNA, điều hòa gene thành các hình thức biểu hiện kiểu hình mà chúng ta quan sát được). Các thí nghiệm cũng phát hiện ra một phân đoạn trong mRNA lin-14 bị lin-4 ức chế.

Hai nhà khoa học đã so sánh phát hiện với nhau, và kết quả là một khám phá đột phá: Trình tự lin-4 ngắn khớp với các trình tự bổ sung trong phân đoạn quan trọng của mRNA lin-14.

Ambros và Ruvkun đã thực hiện thêm các thí nghiệm cho thấy phân tử RNA ngắn bất thường đó, được gọi là “microRNA” lin-4 đã “tắt” lin-14 bằng cách liên kết với các trình tự bổ sung trong mRNA, ngăn chặn việc sản xuất protein lin-14. Một nguyên lý mới về điều hòa gene, với trung gian là một loại RNA chưa từng biết đến trước đây, được định danh là “microRNA”, đã được phát hiện!

Các kết quả đã được công bố vào năm 1993 trong hai bài báo trên tạp chí Cell.

Nhưng không phải phát hiện đột phá nào ban đầu cũng được đánh giá cao. Khi kết quả nghiên cứu này được công bố, không những không gây chấn động gì cho giới khoa học mà hầu như không ai được ai quan tâm, đáp lại là sự lặng thinh của cộng đồng khoa học. Mặc dù kết quả rất thú vị, nhưng cơ chế điều hòa gene bất thường được coi là đặc điểm riêng của giun C. elegans, có thể không liên quan đến con người và các loài động vật bậc cao khác.

Vai trò quan trọng của các microRNA siêu nhỏ bé

Nhận thức đó chỉ thay đổi vào năm 2000 khi nhóm nghiên cứu của Ruvkun công bố khám phá của họ về một microRNA thứ hai, được gene let-7 mã hóa. Không giống như lin-4 chỉ xuất hiện trong giun tròn C. elegans, let-7 hiện diện trong toàn bộ thế giới động vật.

Bài báo đã gây được sự quan tâm lớn và trong những năm tiếp theo, hàng trăm microRNA khác nhau đã được xác định. Ngày nay, giới khoa học đã biết có hơn một nghìn gene cho các microRNA khác nhau ở người và việc điều hòa gene bằng microRNA là phổ biến trong các sinh vật đa bào.

Ngoài việc lập bản đồ các microRNA mới, các thí nghiệm của một số nhóm nghiên cứu đã làm sáng tỏ cơ chế về cách microRNA được sản xuất và phân phối. Sự liên kết của microRNA dẫn đến ức chế tổng hợp protein hoặc phân hủy RNA thông tin.

Điều thú vị là một microRNA đơn lẻ có thể điều chỉnh biểu hiện của nhiều gene khác nhau và ngược lại, một gene đơn lẻ có thể được điều chỉnh bởi nhiều microRNA, do đó phối hợp và tinh chỉnh toàn bộ mạng lưới gene.

Bộ máy tế bào để sản xuất microRNA cũng được sử dụng để sản xuất các phân tử RNA nhỏ khác ở cả thực vật và động vật, ví dụ như giúp bảo vệ thực vật chống phơi nhiễm virus.

Victor Ambros và Gary Ruvkun đã quan tâm đến cách các tế bào khác nhau phát triển. Họ khám phá ra microRNA, một lớp các phân tử RNA nhỏ bé đóng vai trò trung tâm trong điều hòa gene.

Phát hiện mang tính nền tảng của hai nhà khoa học cho thấy một nguyên lý hoàn toàn mới hóa ra lại tối cần thiết với các sinh vật đa bào, bao gồm cả con người. Giờ đây người ta biết rằng hệ gene người mã hóa cho hơn 1000 microRNA. Các microRNA đang được chứng tỏ có vai trò quan trọng tối cơ bản với sự phát triển của các sinh vật phát triển.

Quá trình điều hòa gene bằng microRNA, do Ambros và Ruvkun phát hiện ra, đã diễn ra trong hàng mấy trăm triệu năm qua. Cơ chế này đã thúc đẩy sự tiến hóa của các sinh vật ngày càng phức tạp. Các tế bào và mô sẽ không phát triển bình thường nếu không có microRNA. Và nếu điều hòa bất thường có thể góp phần gây ung thư.

Các đột biến trong gene mã hóa cho microRNA đã được tìm thấy ở người, gây ra các tình trạng như mất thính lực bẩm sinh, rối loạn mắt và xương. Các đột biến ở một trong những protein cần thiết cho quá trình sản xuất microRNA dẫn đến hội chứng DICER1, một hội chứng hiếm gặp nhưng nghiêm trọng liên quan đến ung thư ở nhiều cơ quan và mô khác nhau.

Phát hiện quan trọng của Ambros và Ruvkun, đã đem lại hiểu biết quan trọng, đặt nền tảng cho các phát hiện về các cơ chế bệnh tật, miễn dịch, tổn thương… trong tế bào.

Nguồn: Thông cáo báo chí của Ủy ban Nobel và theconversation.com