Cách đây hàng nghìn năm, các vị danh y trên thế giới đã tiến hành thử nghiệm lâm sàng những loại thuốc mới hoặc phương pháp điều trị mới cho một căn bệnh nào đó trên cơ thể người nhằm xác định mức độ hiệu quả quả chúng, cũng như tìm ra các tác dụng phụ tiềm ẩn.
Hiện nay có nhiều thử nghiệm lâm sàng đang được tiến hành trên khắp thế giới để kiểm tra tính hiệu quả của vaccine và các phương pháp điều trị Covid-19. Những thử nghiệm lâm sàng này được chia thành hai nhóm chủ yếu: nghiên cứu quan sát và nghiên cứu thực nghiệm. Đối với nghiên cứu quan sát, các nhà khoa học sẽ theo dõi một nhóm người để xem điều gì xảy ra với họ. Trong nghiên cứu thực nghiệm, các nhà khoa học chỉ định phương pháp điều trị cho bệnh nhân, sau đó mới tiến hành theo dõi họ.
Những thiết kế nghiên cứu như vậy đã diễn ra trong nhiều thế kỷ nhằm tìm ra các phương pháp điều trị bệnh khác nhau cho con người. Sau đây là một số thời điểm quan trọng trong lịch sử của thử nghiệm lâm sàng.
Thử nghiệm có nhóm đối chứng
Một trong những nghiên cứu quan sát sớm nhất đã diễn ra ở Trung Quốc gần 1.000 năm trước. Trong cuốn Bản thảo Dược liệu (Ben Cao Tu Jing) được biên soạn năm 1061, Song Su – nhà khoa học, nhà quản trị, nhà ngoại giao và nhà chiến lược quân sự nổi tiếng đời nhà Tống – đã ghi lại một cuộc thử nghiệm nhân sâm với nội dung như sau:
“[…] Để đánh giá tác dụng của nhân sâm Sơn Đông chính hãng, hai tình nguyện viên đã tham gia một thử nghiệm chạy cùng nhau. Một người được cho uống nhân sâm, trong khi người còn lại thì không. Sau khi họ chạy khoảng 1.500 – 2.500m, người không uống nhân sâm thở gấp và nhịp thở nhanh, trong khi người uống sâm có hơi thở đều và êm”, Song Su viết.
Nghiên cứu quan sát này cũng là ví dụ đầu tiên được ghi lại về nhóm đối chứng, hay nhóm kiểm soát (control group). Nhóm đối chứng có thể là những bệnh nhân hoàn toàn không được điều trị, những bệnh nhân điều trị theo cách thức cũ so với một phương pháp điều trị mới, hoặc người uống giả dược không có tác dụng chữa bệnh. Nhóm đối chứng là một trong những nền tảng quan trọng của các thử nghiệm lâm sàng hiện đại.
Thử nghiệm chéo
Rễ cây đại hoàng đã được sử dụng như một loại thuốc nhuận tràng trong hơn 5.000 năm, bao gồm cả ở Anh vào thế kỷ 18.
Caleb Parry, bác sĩ làm việc tại thành phố Bath nước Anh, muốn biết liệu cây đại hoàng trồng tại địa phương có tốt như loại đắt tiền hơn trồng ở Thổ Nhĩ Kỳ hay không. Năm 1786, ông thực hiện một nghiên cứu, trong đó ông cho bệnh nhân sử dụng đại hoàng trồng ở Anh và Thổ Nhĩ Kỳ vào những thời điểm khác nhau. Sau đó, ông so sánh các triệu chứng của mỗi bệnh nhân khi ăn từng loại đại hoàng. Ông kết luận rằng chúng mang lại hiệu quả điều trị bệnh ngang nhau.
Đây là nghiên cứu đầu tiên được biết đến về một thử nghiệm chéo. Trong đó, những người tham gia sẽ tiếp nhận một phương pháp điều trị tại những thời điểm khác nhau.
Ngày nay, các nhà khoa học phát hiện rễ và thân cây đại hoàng có tác dụng nhuận tràng là do chúng chứa nhiều hợp chất anthraquinones.
Thử nghiệm ngẫu nhiên
Bệnh tê phù (Beriberi) có thể ảnh hưởng lâu dài đến hệ thần kinh và tim của con người, xuất hiện phổ biến ở Đông Nam Á vào đầu thế kỷ 20. Năm 1905, một đợt bùng phát căn bệnh này đã xảy ra tại Bệnh viện tâm thần Kuala Lumpur, Malaysia. Vào thời điểm đó, William Fletcher là một bác sĩ phẫu thuật tại địa phương. Ông nhận thấy đây là cơ hội tuyệt vời để tiến hành một thí nghiệm [nghiên cứu này ngày nay bị đánh giá là hơi thiếu đạo đức].
Các bệnh nhân được đánh số một cách ngẫu nhiên. Những người mang số chẵn sẽ ở một khu vực tách riêng và hằng ngày ăn gạo lứt – loại gạo mới chỉ tách vỏ trấu, chưa xát bỏ lớp cám gạo. Trong khi những bệnh nhân mang số lẻ ăn gạo trắng thông thường. Đến cuối cuộc thử nghiệm, 15% bệnh nhân ăn gạo trắng chết vì bệnh tê phù và các bệnh nhân còn lại vẫn sống sót do ăn gạo lứt. Điều này cho thấy, gạo lứt có tác dụng ngăn chặn sự tiến triển của bệnh tê phù một phần nào đó.
Đây là một trong những nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên đầu tiên, trong đó một nhóm bệnh nhân được lựa chọn ngẫu nhiên để tiếp nhận phương pháp điều trị. Tính ngẫu nhiên là một yếu tố rất quan trọng trong việc thiết kế các thử nghiệm lâm sàng hiệu quả.
Ngày nay, chúng ta biết rằng nguyên nhân gây bệnh tê phù là do cơ thể bị thiếu hụt thiamine (vitamin B1), và chế độ ăn gạo trắng có thể không cung cấp đủ lượng thiamine cần thiết.
Thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng
Austin Bradford Hill, nhà dịch tễ học và nhà thống kê người Anh, đã tiến hành thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng đầu tiên vào năm 1948 nhằm điều trị bệnh lao phổi. Ông quyết định để cho các bệnh nhân được điều trị bằng thuốc kháng sinh streptomycin kết hợp với nghỉ ngơi trên giường bệnh, hoặc chỉ đơn giản là nằm tĩnh dưỡng trên giường bằng cách sử dụng một bảng số ngẫu nhiên [thông qua đó mỗi bệnh nhân sẽ được gắn với một số ngẫu nhiên cụ thể].
Các điều tra viên không biết bệnh nhân điều trị theo phương pháp nào trong số hai phương pháp trên, và chi tiết của cuộc thử nghiệm được lưu giữ trong những phong bì niêm phong. Từng bệnh nhân cũng không không biết họ đang tham gia thử nghiệm.
Sử dụng phong bì niêm phong là cách thức mà ngày nay chúng ta dùng để che giấu phân bổ (allocation concealment) trong thử nghiệm lâm sàng. Việc đảm bảo rằng các điều tra viên và cả bệnh nhân đều không biết phương pháp điều trị mà họ đang tiếp nhận được gọi là điều trị “giấu kín”, hoặc “mù đôi”. Đây là những đặc điểm tiêu chuẩn của các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng.
Ngày nay, thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng trở thành “tiêu chuẩn vàng” trong nghiên cứu y học, cụ thể là trong việc thiết kế các thử nghiệm lâm sàng. Gần đây, các nhà khoa học sử dụng loại thử nghiệm này để kiểm tra vấn đề sử dụng thuốc ruxolitinib ở những bệnh nhân nhiễm Covid-19 nặng.