Thống trị trên toàn thế giới, có mặt trong cả các chủng Nam Phi và Anh, đột biến gene D614G của virus SARS-CoV-2 đã và khiến SARS-CoV-2 hoàn toàn khác so với virus “hoang dã” khi khởi phát ở Vũ Hán. Nghiên cứu do Nghiên cứu sinh Trần Thị Như Thảo, ĐH Bern, Thụy Sĩ, một trong những tác giả thứ nhất của công bố mới trên Nature đã cho thấy điều đó.
Kẻ nguy hiểm thực sự trong cả chục nghìn đột biến
Virus liên tục thay đổi thông qua các đột biến và biến thể mới theo thời gian, tuy nhiên, không phải mọi đột biến đều nghiêm trọng hay có ý nghĩa. Đôi khi các biến thể mới xuất hiện và biến mất không một dấu vết, nhưng một số trường hợp chúng ở lại vĩnh viễn.
Trong trường hợp của SARS-CoV-2, nhiều đột biến sẽ không gây ra hậu quả gì - như không làm tăng tốc độ lây lan hoặc không làm bệnh nặng lên, nhưng lại có những đột biến làm thay đổi hẳn protein gai của virus, từ đó làm biến đổi khả năng của virus.
Chính vì vậy, quá trình nghiên cứu SARS-CoV-2 cũng chính là cuộc đua tìm hiểu vai trò các đột biến của virus SARS-CoV-2. Mò kim đáy bể trong hàng chục nghìn đột biến đã được phát hiện, kẻ nào thực sự đang gây họa hoặc vẫn còn giấu mặt nhưng nhiều nguy cơ?
Nếu coi virus SARS-CoV-2 xuất hiện lần đầu tiên ở Vũ Hán, Trung Quốc vào tháng 12/2019 là loại “thuần chủng” (wild type) lưu hành phổ biến, thì đến tháng 3/2020 nó đã không còn nguyên bản. Các nhà dịch tễ ở châu Âu rất bối rối khi thấy tốc độ lây nhiễm tại một số khu vực tăng nhanh chóng so với mức trung bình trước đó.
Khi xem xét vật chất di truyền của virus trong các mẫu bệnh phẩm, các nhà virus học kinh ngạc: SARS-CoV-2 đang tiến hóa trước mắt họ. Những đột biến trong bộ gene của virus SARS-CoV-2 đã xuất hiện. Lượng virus thuần chủng trong các mẫu bệnh phẩm ở cùng một khu vực địa lý giảm xuống, trong khi lượng virus mang theo một đột biến mới lại gia tăng rõ rệt.
Họ gọi đột biến đó là D614G, để chỉ việc thay thế axit amin D tại vị trí 614 của protein bằng axit amin G. Đột biến này xảy ra ở protein gai trên virus corona vốn là công cụ giúp virus này bám vào thụ thể ACE2 trên tế bào, từ đó xâm nhập tốt hơn vào cơ thể sinh vật. Trong một thời gian ngắn, chủng đột biến D614G trở nên chiếm ưu thế ở khắp châu Âu.
“Biến thể này đã trở thành đại dịch. Do đó, tìm hiểu các đặc tính của nó là rất quan trọng” Nathan Grubaugh, một nhà dịch tễ học về virus tại Trường Y tế Công cộng Yale ở New Haven, Connecticut bình luận trong một bài viết trên Nature vào hồi tháng 8/2020.
Mặc dù chứng kiến hằng ngày sự thay đổi về mặt dịch tễ học đó nhưng đối với các nhà virus học, đây mới chỉ là đầu đề của bài toán đặt ra: liệu đột biến D614G này thực sự là một lợi thế thích ứng để virus cải thiện khả năng sao chép và lây truyền; hay chỉ đơn thuần là do hiệu ứng sáng lập, tức hiệu ứng xảy ra khi một nhóm nhỏ của quần thể lớn bị tách biệt ra, làm nguồn gen suy giảm và tạo ra quần thể mới rất khác so với ban đầu về kiểu gen và kiểu hình.
Nếu đột biến D614G rơi vào dạng thứ hai, người ta có thể nhẹ nhõm hơn phần nào bởi điều đó có nghĩa biến thể virus này sẽ khu trú tại một chỗ. Nhưng nếu là kết quả thứ nhất thì đây sẽ là tin xấu. Nó cho thấy virus đang tiến hóa theo hướng có lợi cho chúng và có khả năng xảy ra song song đồng thời ở mọi quốc gia, bất kể người ta dựng lên các hàng rào dãn cách cấm đi lại. Điều này khiến cuộc chiến chống virus của con người trở nên khó khăn hơn.
Một cuộc đua
Trong vòng vài tháng ngắn ngủi từ khi phát hiện D614G, nhiều nhóm nghiên cứu trên khắp thế giới đã chạy đua tìm lời giải. Cần phải nghiên cứu chi tiết đột biến, vì điều đó có thể giúp kiểm soát đại dịch.
Các nghiên cứu sâu về đột biến có thể giúp loại trừ những điều đáng lo ngại nhất: đột biến có thể giúp virus “trốn tránh” hệ thống miễn dịch, vaccine hoặc liệu pháp kháng thể. Một trong những câu trả lời sớm nhất được công bố trên tạp chí Cell vào tháng 7/2020 của các nhà khoa học tại Phòng thí nghiệm quốc gia Los Alamos ở New Mexico (Mỹ), Đại học Duke ở Bắc Carolina (Mỹ), và Đại học Sheffield (UK). [2]
Bằng cách phân tích các trình tự gene trên hệ dữ liệu gene quốc tế GISAID và nuôi cấy trong ống nghiệm dưới dạng cô lập khỏi môi trường thông thường của nó (in vitro), các nhà khoa học đã nhận thấy biến thể mới D614G dễ lây nhiễm hơn chủng nguyên thủy ở Trung Quốc.
Trong các virus mang đột biến D614G được nghiên cứu, thì virus mang đột biến G đã lây nhiễm cho tế bào mạnh hơn nhiều so với virus mang đột biến D – thậm chí gấp tới 10 lần trong một số trường hợp.
“Đến nay, tất cả các công bố trên tạp chí uy tín như Nature và Science đều tái khẳng định kết quả rằng đột biến D614G thực sự làm tăng khả năng lây nhiễm và sao chép của virus SARS-CoV-2”, Nghiên cứu sinh Trần Thị Như Thảo, một trong những tác giả thứ nhất của bài báo khoa học đăng trên
Nature [1], chia sẻ với
Báo Khoa học & Phát triển vào đầu tháng 3/2021.
Mặc dù các nghiên cứu in vitro cho phép các nhà khoa học phân lập được tế bào, vi khuẩn, virus và nghiên cứu chúng một các nhanh chóng mà không bị gây nhiễu bởi các yếu tố khác, nhưng cũng chính vì thế mà kết quả thu được trong ống nghiệm chưa chắc đã tương đồng với cơ thể sống.
Do vậy, các nhóm nghiên cứu khác vẫn tiếp tục xem xét khả năng sao chép và lây lan của chủng biến thể D614G trên các mô hình tế bào sống bên ngoài cơ thể (ex vivo) và các cá thể sống (in vivo).
Thử nghiệm cạnh tranh
Nhóm nghiên cứu của chị Trần Thị Như Thảo, gồm các nhà khoa học đến từ Trung tâm Kiểm soát và Phòng ngừa Dịch bệnh (Mỹ), Đại học Bern (Thụy Sĩ), Viện Friedrich Loeffler (Đức), Viện Tưởng niệm Battelle (Mỹ) và Viện Khoa học và Giáo dục Oak Ridge (Mỹ) đã xem xét vai trò của D614G trên cả mô hình in vitro và in vivo
Đây là nhóm nghiên cứu đã thử nghiệm đột biến SARS-CoV-2 trên nhiều loại động vật sống nhất và có nhiều đóng góp cho những mô hình nghiên cứu coronavirus độc đáo này bằng phương pháp Thử nghiệm Cạnh tranh (Competition assay).
Họ trộn hai chủng virus nguyên bản và mang đột biến D614G rồi cho lây nhiễm lên tế bào, chuột, hamster và chồn sương (loài thường được sử dụng khi nghiên cứu virus cúm).
Sau 24h, họ cũng thả các cá thể khỏe mạnh vào những chiếc hộp đặt bên cạnh hộp nhốt những cá thể đã nhiễm bệnh. Giữa các hộp có một dải phân cách để động vật không thể chạm vào nhau, nhưng có lỗ thông khí để xem xét khả năng lây nhiễm qua sol khí.
Sau một thời gian – khoảng từ 5-8 ngày với tế bào và 14-20 ngày với chồn sương – các nhà nghiên cứu phân tích và nhận thấy loại virus đột biến D614G đã chiếm ưu thế trên cơ thể vật bị lây nhiễm ban đầu. Những con thả vào sau cũng bị lây nhiễm chủng đột biến nhưng với tốc độ nhanh hơn.
“Trên tế bào, chúng tôi thử các hỗn hợp giữa virus thường và virus đột biến là 1:9, 9:1 và 1:1. Do giới hạn của cá thể sống nên trên động vật, nhóm nghiên cứu chỉ sử dụng tỷ lệ 1:1. Tuy vậy, tất cả các kết quả đều chỉ ra rằng sau một thời gian, chủng đột biến đều chiếm ưu thế và thay thế chủng ban đầu”, chị Như Thảo cho biết.
Điều này có ý nghĩa gì? Gần đây, nhiều biến thể của virus SARS-CoV-2 đã được tìm thấy trên toàn cầu, trong đó có ít nhất 3 biến thể đáng lo ngại là biến thể tại Anh (tên gọi B.1.1.7), biến thể tại Nam Phi (B.1.351) và biến thể tại Brazil/Nhật Bản (P.1), theo báo cáo của CDC Hoa Kỳ.
Mặc dù các chủng này có đột biến ở nhiễu vị trí khác nhau trên hệ gene của virus, nhưng lúc nào cũng có D614G. Cho đến nay đột biến D614G đã được chứng minh làm tăng khả năng lây nhiễm lên tới 20-50%.
“Có thể nói, các bằng chứng nghiên cứu và dịch tễ đều chỉ ra rằng loại thuần chủng gốc từ những ngày đầu mùa dịch đã biến mất và chủng đột biến D614G đã trở thành loài thuần chủng mới [new wild type]”, chị Như Thảo nhấn mạnh.
Nghiên cứu cơ bản này là một trong những bằng chứng khoa học rõ ràng để kiểm định giả thiết mà các nhà dịch tễ học đã quan sát được từ đột biến D614G. Dựa trên những khẳng định chắc chắn này, các nhà dịch tễ và phát triển vaccine có thể xây dựng được các chính sách phản ứng mới phù hợp hơn hoặc tiếp tục nghiên cứu, đánh giá đột biến có khả năng “trốn tránh” vaccine hoặc kháng thể để từ đó điều chỉnh vaccine.
Câu hỏi ngỏ về điều chỉnh vaccine
Những đột biến của SARS-CoV-2 đã đặt ra nhiều thách thức đối với việc phòng chống dịch. Chẳng hạn, các loại vaccine được thiết kế để làm sao khi đưa vào cơ thể con người sẽ giúp cơ thể sinh ra các kháng thể chống lại virus. Nếu vaccine được thiết kế dựa trên chủng gốc ban đầu từ Trung Quốc thì việc những biến thể mới chứa D614G trở thành loài chiếm ưu thế sẽ dẫn đến câu hỏi không thể tránh khỏi là nó có làm cho những vaccine đang lưu hành giảm công hiệu hay không? Liệu sau D614G, có thể xuất hiện những chủng nào là loài ưu thế mới không?
Cho đến giờ, có rất ít bằng chứng chứng tỏ điều này. Tuy nhiên, người ta cũng chưa thể loại trừ khả năng đó.
Một tín hiệu tích cực là các nhà khoa học tại ĐH Bern tin rằng họ có thể nhanh chóng kiểm tra các dạng biến thể mới của virus trong thời gian tới.
Sử dụng
kỹ thuật nhân bản dựa trên nấm men được phát triển ở Đại học Bern một năm trước cho phép tái tạo chính xác coronavirus trong phòng thí nghiệm, nhóm nghiên cứu có thể tạo ra nhiều dạng đột biến để xem xét mức độ ảnh hưởng đến sức khỏe và khả năng truyền bệnh của các loại biến thể mới. Chẳng hạn, người ta đã tìm thấy ít nhất 14 đột biến trên chủng virus của Anh, tám trong số đó xảy ra ở protein gai.
Kết hợp công cụ nhân bản và chiến lược thử nghiệm cạnh tranh như trên, họ sẽ kiểm tra được tác động của bất kỳ đột biến đơn lẻ nào hoặc sự kết hợp cụ thể của các đột biến có trong một số biến thể virus đang lưu hành, từ đó đẩy nhanh hiểu biết của con người về virus.
SARS-CoV-2 đã tiến hóa nhanh chóng ở nhiều vị trí gene khác nhau. So sánh với virus cúm có khả năng biến đổi và thích nghi để né được khả năng miễn dịch đã có trong cộng đồng, nếu coronavirus này có khả năng như vậy thì con người sẽ phải áp dụng chiến thuật tương tự để dồn chúng vào chân tường bằng cách thường xuyên cập nhật vaccine nhắm vào các phiên bản đột biến có ý nghĩa trên bộ gene virus.
Hiện nay, các nhà khoa học trên khắp thế giới đang nỗ lực nghiên cứu và cập nhật hàng ngày, hàng giờ về những biến thể của virus và ảnh hưởng của chúng tới vaccine. Họ cũng đã bắt đầu tìm hiểu cách thức virus này sẽ đột biến trong tương lai và liệu có thể chặn đứng được nó hay không. Hơn bao giờ hết, những kết quả nghiên cứu khoa học sẽ là “kim chỉ nam” trong cuộc chiến khốc liệt chống lại virus.
______________
*Tài liệu tham khảo:
[1] Zhou, B., Thi Nhu Thao, T., Hoffmann, D. et al. SARS-CoV-2 spike D614G change enhances replication and transmission. Nature (2021).
https://doi.org/10.1038/s41586-021-03361-1 (Ghi chú: Các tác giả chính Bin Zhou, Tran Thi Nhu Thao, Donata Hoffmann, Adriano Taddeo có vai trò trong bài như nhau)
