Thuốc ức chế một số đột biến gen nguy hiểm gây ung thư

Terri Conneran, bà mẹ ba con và là cựu kế toán công ty ở Charlotte, tìm đến các nhóm hỗ trợ ung thư sau khi bị chẩn đoán ung thư phổi vào năm 2017. Có các nhóm hỗ trợ bệnh nhân ung thư theo dạng đột biến gen cụ thể gây ra khối u, bởi vì đây là yếu tố quyết định các liệu pháp điều trị chính xác.

Conneran thất vọng khi không tìm thấy nhóm hỗ trợ cho đột biến gây ra bệnh ung thư của cô, đột biến trong gen KRAS. Bởi vì không có thuốc nào điều trị được dạng đột biến này, và bệnh nhân gần như không có hy vọng. “Những người trong cuộc nói rằng đột biến gen KRAS là không thể điều trị", Conneran nói. Vì vậy, cô lập nhóm KRAS Kickers dành cho những bệnh nhân giống mình.

KRAS Kickers tình cờ ra đời vào một thời điểm thích hợp. Năm ngoái, Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Mỹ (FDA) đã phê duyệt liệu pháp đầu tiên điều trị ung thư nhằm vào đột biến gen KRAS - đó là sotorasib, với tên sản phẩm là Lumakras, do công ty công nghệ sinh học Amgen ở California phát triển. Amgen đã tài trợ việc điều trị cho Conneran và các bệnh nhân trong nhóm KRAS Kickers. "Kết quả là chúng tôi có những bệnh nhân còn sống đến ngày hôm nay", Conneran nói.

Một loại thuốc khác chuyên điều trị đột biến gen KRAS dự kiến ​​sẽ được phê duyệt trong năm nay là adagrasib do Mirati Therapeutics ở California sản xuất.

Sotorasib thực sự tạo ra một bước ngoặt, nhưng thuốc chỉ nhằm vào một đột biến cụ thể trong protein KRAS và tác dụng của nó chỉ thoáng qua. Hầu hết những bệnh nhân đáp ứng thuốc tái phát bệnh vài tháng sau đó. Ngày 12/9, Amgen thông báo rằng thử nghiệm mới nhất của sotorasib cho thấy thuốc kéo dài thời gian mà bệnh ung thư không xấu đi thêm khoảng một tháng so với hóa trị tiêu chuẩn. Ngoài ra, chỉ 28% số người tham gia được điều trị bằng sotorasib đáp ứng với thuốc.

Mặc dù vậy, việc nghiên cứu các loại thuốc nhắm đích vào gen KRAS chưa bao giờ sôi động như hiện nay, nhà sinh học ung thư Channing Der tại Đại học Bắc Carolina, cho biết. Sotorasib là ví dụ đầu tiên cho thấy có thể điều trị đột biến gen KRAS, và các nhà nghiên cứu trong cả giới học thuật và công nghiệp dược phẩm đang phát triển các phương pháp tiếp cận hoàn thiện hơn.

Cả sotorosib và adagrasib tiêu diệt khối u nhờ khả năng bám vào các protein KRAS mang đột biến G12C. Đột biến này gây bệnh bằng cách thay thế axit amin thứ mười hai trong gen KRAS, thường là glycine (G), bằng cysteine ​​(C). G12C là loại đột biến gen KRAS phổ biến nhất trong ung thư phổi, nhưng không phải là loại đột biến gen KRAS phổ biến nhất nói chung. Hầu hết các ca bệnh ung thư do đột biến gen KRAS, trong đó có căn bệnh ung thư của Conneran, có chung đột biến G12D.

Nghĩa là hầu hết những người bị ung thư do đột biến gen KRAS vẫn không có liệu pháp dành riêng cho họ. Conneran cho biết các bệnh nhân trong nhóm của cô cảm thấy thất vọng vì tình trạng này.

Một vấn đề khác là tác dụng của thuốc không ổn định, chỉ tồn tại trong một thời gian ngắn. Thử nghiệm lâm sàng trên bệnh nhân ung thư do đột biến gen KRAS và không đáp ứng với các liệu pháp điều trị khác, cho thấy sotorasib ngăn chặn sự phát triển của khối u chỉ trong hơn sáu tháng.

Tệ hơn, chưa đến 1/3 số bệnh nhân ung thư phổi và chưa đến 1/10 số bệnh nhân ung thư đại trực tràng do đột biến G12C đáp ứng với sotorasib. Sau khi điều trị, nhiều khối u trở nên kháng thuốc.

Tuy nhiên, thành công ban đầu của sotorasib trong việc tác động đến đột biến G12C đã tiếp thêm sinh lực cho lĩnh vực điều trị ung thư do đột biến gen KRAS. Hy vọng của giới nghiên cứu và bệnh nhân là có thể tìm ra các thuốc nhắm mục tiêu các đột biến gen KRAS khác, bao gồm cả đột biến G12D.

“Câu chuyện về G12C là thông điệp rằng chúng ta có thể 'đánh thuốc' cả các đột biến không thể điều trị, nếu có một nhà hóa học phi thường", Patricia LoRusso, bác sĩ chuyên khoa ung thư tại Trường Y Yale cho biết.

Năm ngoái, công ty Mirati đã báo cáo hợp chất MRTX1133 liên kết được với các protein KRAS mang đột biến G12D, nhưng hợp chất này khó bào chế thành thuốc do các đặc tính hóa học, theo nhà sinh học ung thư Frank McCormick tại Đại học California, San Francisco, người cũng đang phát triển chất ức chế đột biến gen KRAS. Từ đó đến nay, công ty đã định dạng lại hợp chất và đang có kế hoạch thử nghiệm lâm sàng. Ngay cả khi thử nghiệm của Mirati không thành công, hợp chất ban đầu vẫn là một công cụ quan trọng để các nhà nghiên cứu tìm hiểu các cách ức chế đột biến gen KRAS.

Nhiều nhà nghiên cứu lo lắng rằng một loại thuốc ức chế các protein KRAS bình thường có thể trở nên độc hại. Bất chấp những lo ngại này, một số nhà nghiên cứu đang khám phá các loại thuốc có thể vô hiệu hóa tất cả các protein KRAS, dù mang đột biến hay không. Dữ liệu thử nghiệm trên chuột, chưa được bình duyệt, cho thấy phương pháp này có thể an toàn - khi đó, cơ thể chuyển sang sử dụng cácprotein NRAS và HRAS để làm các nhiệm vụ của các protein KRAS.

Ngoài ra cũng có các nghiên cứu theo hướng làm cho chất ức chế đột biến G12C hoạt động hiệu quả hơn, bằng cách kết hợp thêm các loại thuốc ung thư khác. Các nhà nghiên cứu đặc biệt lạc quan về tổ hợp sotorasib và các loại thuốc kích thích hệ thống miễn dịch tấn công khối u. Dữ liệu tiền lâm sàng trên chuột gợi ý rằng tổ hợp này có hiệu quả mạnh. Tuy nhiên, hồi tháng 8, công ty Amgen đã công bố thử nghiệm của họ cho thấy tổ hợp gây tỷ lệ nhiễm độc gan cao ở người.

Công ty Mirati thì nói rằng chất ức chế đột biến G12C adagrasib của họ không gây tác dụng phụ nghiêm trọng khi kết hợp với các liệu pháp khác.

Về phần mình, Conneran thông thạo về căn bệnh ung thư mà mình mắc phải. Mặc dù không có nền tảng về khoa học, cô biết về các đột biến gen KRAS và các liệu pháp tổ hợp tiềm năng, cũng như các nguy cơ và lỗ hổng trong dữ liệu thử nghiệm. Cho dù đây là căn bệnh phức tạp, Conneran nói, vẫn có hy vọng.