Sàng lọc ảo: Hỗ trợ phát hiện nhanh các chất có tiềm năng điều trị COVID-19

Trong bối cảnh đại dịch vẫn chưa có dấu hiệu “hạ nhiệt”, việc tìm kiếm các hợp chất hoặc các loại thuốc khác có tác dụng điều trị hiệu quả vẫn đang là chủ đề nóng được rất nhiều nhà khoa học trên toàn thế giới quan tâm. Trong tâm thế ấy, nhóm của PGS.TS Bùi Thanh Tùng cùng các đồng nghiệp tại Trường Đại học Y Dược (ĐHQGHN) cũng sẵn sàng nhập cuộc, dù vào thời điểm đó, số ca bệnh ở Việt Nam vẫn còn ít ỏi.

Với kinh nghiệm nhiều năm tập trung vào hướng nghiên cứu phát triển thuốc và đã thực hiện nhiều nghiên cứu liên quan đến các hợp chất tự nhiên trên thực nghiệm, họ biết rằng trong bối cảnh cấp bách của dịch bệnh này sẽ cần phải sử dụng một phương pháp có thể tiết kiệm được nhiều công sức và thời gian nhất, chứ không thể “lặn ngụp” và thử nghiệm từng chất một cách thong thả. Đó là lý do nhóm của PGS.TS Bùi Thanh Tùng chọn docking phân tử - kỹ thuật mô hình hóa giúp sàng lọc ảo các hợp chất trên máy tính. “Kỹ thuật này có ưu điểm là chi phí không lớn, dễ thực hiện, thực tế chủ yếu là các thao tác máy tính và cần biết cách sử dụng phần mềm đặc thù”, PGS.TS Thanh Tùng cho hay.

Đây cũng là giải pháp được nhiều nhóm nghiên cứu khác sử dụng trong việc nghiên cứu thuốc nói chung và tìm kiếm phương thuốc điều trị cho bệnh nhân COVID-19 nói riêng. Chẳng hạn, một nhóm các nhà khoa học tại phòng thí nghiệm quốc gia Lawrence Livermore (Mỹ) đã sử dụng phần mềm chuyên biệt cùng các siêu máy tính để chạy hơn 100 triệu phép tính docking nhằm xác định các thành phần có thể ngăn ngừa lây nhiễm hoặc điều trị COVID-19. Hay mới đây, các nhà khoa học tại Viện Khoa học và Công nghệ Tiên tiến Hàn Quốc (KAIST) và Viện Pasteur Hàn Quốc cũng sử dụng kỹ thuật docking này để sàng lọc ảo 38 thuốc thay thế tiềm năng từ 6.218 loại thuốc đã được Cơ quan Quản lý Thuốc và Thực phẩm Mỹ (FDA) chấp thuận hoặc những loại thuốc đang được thử nghiệm lâm sàng.

Không có những chiếc siêu máy tính để thực hiện những nghiên cứu phức tạp như vậy, nhóm nghiên cứu của PGS.TS Bùi Thanh Tùng lựa chọn sàng lọc theo hình “phễu”: thay vì lọc từ hàng nghìn chất, họ tập hợp các hợp chất dựa trên các công bố đã có trước đây để xây dựng ngân hàng các hợp chất theo nhóm chất có cùng khung cấu trúc, hoặc cùng nhóm tác dụng dược lý, từ đó dùng phân tích in silico (trên máy tính) để chọn ra các hợp chất dẫn đường (hợp chất lead) có thể có tác dụng trong điều trị COVID-19.

Vậy đó là những hợp chất nào và làm sao để biết chúng có tiềm năng hay không?

Theo PGS.TS Bùi Thanh Tùng, virus SARS-CoV-2 sử dụng một số protein và enzyme quan trọng để có thể xâm nhập vào tế bào của người. “Về sơ bộ, có bốn protein và enzyme đáng chú ý, thứ nhất đó là protein gai của virus SARS-CoV-2, thứ hai là enzyme ACE2 - thụ thể đóng vai trò thiết yếu trong quá trình xâm nhập của virus và giúp chúng đến các tế bào phế nang, thứ ba là enzyme RNA-dependent RNA polymerase (RdRp) - một enzyme quan trọng trong vòng đời của virus RNA, tham gia vào quá trình phiên mã và dịch mã của virus. Và thứ tư là main protease (Mpro) - enzyme quan trọng cho quá trình nhân lên của SARS-CoV-2, có vai trò phân cắt các polyprotein được dịch mã từ RNA của virus để tạo ra protein chức năng của virus”, anh giải thích. Do đó, việc tìm kiếm các hợp chất hoặc thuốc tiềm năng để điều trị COVID-19 bằng phương pháp docking chính là việc xác định được các hợp chất/thuốc nào có tác dụng ức chế từ một đến bốn đích nói trên, từ đó ngăn chặn việc xâm nhập và nhân lên của virus.

Đây là một phương pháp khá mới với nhóm, dù đã thực hiện các nghiên cứu để sàng lọc các loại thuốc điều trị bệnh khác trước đây. Vì vậy, họ vẫn phải tìm hiểu từ lý thuyết đến việc sử dụng thành thạo các phần mềm, từ việc tìm hiểu rõ cơ chế ức chế đích phân tử về các đích tác dụng của virus SARS-CoV-2, xác định đúng vùng hoạt động của đích protein (vốn là một vùng rất rộng) đến việc xây dựng ngân hàng các hợp chất, và cuối cùng là phân tích được kết quả.

Sau nhiều tìm hiểu, nhóm nghiên cứu của PGS.TS Thanh Tùng đã xây dựng được một ngân hàng chất gồm có 49 hợp chất tự nhiên và tổng hợp hóa dược đã được công bố có khả năng ức chế enzym ACE2, 41 hợp chất hướng đích protein gai, 79 hợp chất hướng đích Mpro và 99 hợp chất hướng đích RdRp, để thực hiện docking phân tử với phần mềm AutoDock. Giải thích thêm về phương pháp này, PGS.TS Thanh Tùng cho biết, kỹ thuật này sẽ dự đoán vị trí và cấu hình khả thi mà phân tử cơ chất có thể gắn với phân tử protein mục tiêu. Nói một cách đơn giản, “phương pháp này phân tích sự tương tác giữa các hợp chất với các protein, enzyme - các đích phân tử cần nghiên cứu. Những chất nào có năng lượng liên kết càng thấp với các đích đó thì sẽ có khả năng ức chế càng mạnh với virus”, PGS.TS Thanh Tùng giải thích.

Yếu tố quan trọng nhất trong nghiên cứu này đó là phải thực hiện đánh giá quy trình docking (hay còn gọi là quá trình “validation hay thẩm định”) để có thể đảm bảo quy trình thực hiện là đáng tin cậy và có giá trị, anh nói thêm. Bên cạnh đó, để dự đoán về hiệu quả của các hợp chất, nhóm cũng tiến hành so sánh điểm số docking của các phối tử với các chất hoặc thuốc đã được chứng minh là có khả năng ức chế các protein và enzyme đích như thuốc điều trị sốt rét Hydroxychloroquin (ức chế protein gai), hợp chất MLN-4760 (ức chế ACE2), Remdesivir (ức chế RdRp) và X77 (ức chế Mpro).

Kết quả cho thấy khá nhiều triển vọng, đối với các hợp chất hướng đích protein gai, có 37/41 hợp chất có hoạt tính ức chế protein gai mạnh hơn Hydroxychloroquin - thuốc đã được FDA phê duyệt cho điều trị COVID-19. Trong đó, năm hợp chất có tác dụng mạnh nhất là rutin, dolutegravir, emblicanin A, lithospermic acid và modin. “Đặc biệt, rutin là hợp chất tự nhiên có khả năng ức chế cao nhất, có thể là loại thuốc tiềm năng để điều trị COVID-19”, nhóm nghiên cứu cho biết.

Hay đối với các hợp chất hướng đích RdRp, kết quả nghiên cứu đã giúp nhóm xác định được 26/99 hợp chất có tác dụng ức chế RdRp cao hơn thuốc Remdesivir. Trong đó, khi đánh giá đặc tính giống thuốc hay không giống thuốc, và dự đoán các thông số dược động học và độc tính (bao gồm hấp thu, phân bố, chuyển hóa, thải trừ và độc tính), nhóm nghiên cứu nhận thấy có bốn hợp chất là ellagic acid acetyl-xyloside, ellagic acid acetyl-arabinoside, verbascoside và 3,5-dicaffeoylquinic acid có tiềm năng để tiếp tục nghiên cứu phát triển các loại thuốc điều trị COVID-19.

Các kết quả này đã được nhóm nghiên cứu công bố trong các bài báo trên tạp chí Journal of Medicinal Materials, VNU Journal of Science,Tạp chí Y Dược học và hẳn là những tín hiệu đáng mừng. Tuy nhiên, PGS.TS Bùi Thanh Tùng lưu ý, đây mới chỉ là kết quả bước đầu dựa trên mô phỏng máy tính, giúp tìm ra các hợp chất nên tập trung nghiên cứu một cách nhanh chóng hơn.