Nghiên cứu về khoa học hành vi ở mức độ phân tử: Công bố sau 9 lần bị từ chối

Đây là một hướng nghiên cứu được dự đoán sẽ góp phần vào việc lý giải các cơ chế tương tự ở người.

NCS Vũ Triệu Đức.

Vũ Triệu Đức, nghiên cứu sinh tại Học viện Công nghệ Tokyo (Tokyo Institute of Technology) và là tác giả thứ nhất của bài báo trên tạp chí uy tín PLOS Genetics vào ngày 17/6 vừa qua, đã trao đổi với KH&PT về công trình nghiên cứu này.

Mở ra hướng nghiên cứu ở mức độ gene trong khoa học hành vi

Từ một nghiên cứu rất nhỏ về hành vi của cá chọi, phát hiện của các anh sẽ góp phần giải quyết những vấn đề gì trong tương lai?

Năm 1973, giải Nobel về Y học được trao cho ba nhà nghiên cứu vì cống hiến của họ cho một ngành khoa học rất mới mẻ - khoa học hành vi. Một ví dụ điển hình cho thành công của họ là việc tìm ra được phương cách ong mật truyền đạt thông tin về khoảng cách và phương hướng của nguồn thức ăn tới những thành viên của nó như thế nào. Sau này, các nhà nghiên cứu chỉ ra rằng với mỗi một dạng hành vi như bay ve vẩy hay bay vòng tròn của ong mật trong việc truyền đạt thông tin trên là có hoạt động tương thích của những nhóm gene trên não của chúng. Bằng việc xem xét tỉ mỉ hành vi của sâu bọ hay côn trùng nhưng nguyên tắc cơ bản của nó đã được chứng minh có thể áp dụng cho cả động vật và người.

Nghiên cứu về cá chọi của chúng tôi cũng là một nghiên cứu cơ bản như thế. Cụ thể, từ nghiên cứu sự tương tác giữa gene và hành vi của hai con cá chọi, chúng tôi sẽ mở ra hướng nghiên cứu về hoạt động đồng bộ của gene trên bộ não của hai cá thể riêng biệt ở động vật bậc cao, thậm chí là ở người. Chẳng hạn, một nghiên cứu từ những năm 1980 cho thấy các đặc điểm trên khuôn mặt của những cặp vợ chồng đã sống với nhau trong một thời gian dài có xu hướng trông ngày càng giống nhau. Điều này có thể báo hiệu sự hội tụ của hoạt động gene, và nghiên cứu của chúng tôi được dự đoán sẽ góp phần lý giải nó.

Mục đích nghiên cứu của chúng tôi là để tiệm cận đến việc hiểu về con người hơn, chứ không chỉ dừng lại ở cá chọi hay bất kể là loài cá gì khác.

Vì sao anh và đồng nghiệp lại quan tâm đến mối quan hệ giữa gene và hành vi tương tác của cá chọi? Nó có gì khác so với các sinh vật khác?

Hành vi gây hấn (aggressive behavior), mà cụ thể là giao đấu giữa hai con cá chọi, là một trong số hành vi được bảo tồn từ thế hệ này sang thế hệ khác trong cùng một loài hoặc chúng song song tồn tại ở nhiều loài khác nhau. Hành vi này được sinh vật sử dụng khi chúng tìm kiếm thức ăn, tìm kiếm bạn đời hay bảo vệ con cái, do đó nó đóng vai trò quan trọng trong sự tồn vong của chúng. Trung bình thời gian giao đấu ở các loài cá khác như cá ngựa vằn hay cá rô phi, hai đối tượng nghiên cứu phổ biến hiện nay, khá là ngắn thường là dưới 30 phút. Vì vậy thông tin về hoạt động của những nhóm gene tương thích với hành vi gây hấn trong khoảng thời gian dài hơn (chẳn hạn như 1 giờ) vẫn còn hạn chế.

Riêng cá chọi, thời gian giao đấu giữa hai con cá đực ở loài cá này là rất dài (trung bình là 82 phút) mà ở các loài cá khác không có. Với thời gian này chúng tôi có thể quan sát và theo dõi chúng liên tục trong thời gian dài, cũng như chủ động hơn trong việc đặt ra các mốc thời gian để đánh giá hoạt động của các gene.

Công việc nghiên cứu hành vi đặc biệt này có gì… đặc biệt?

Nghiên cứu này bắt đầu từ năm 2013, thoạt tiên chúng tôi chỉ tập trung cụ thể vào hai cái gene (tph1 và tph2), đây là hai enzyme tham gia vào việc tổng hợp serotonin, một chất dẫn truyền xung thần kinh có nhiệm vụ điều hòa vấn đề trầm cảm, stress, đặc biệt là sự giận dữ (aggression) ở người và động vật. Một thời gian sau đó, vì những hạn chế trong hướng tiếp cận ban đầu của mình rằng hành vi là cực kỳ phức tạp và chúng có thể có liên quan tới sự hoạt động của rất nhiều gene, chúng tôi đã quyết định xem xét sự biểu hiện của nhiều gene cùng một lúc trong cả quá trình hai con cá chọi giao đấu, từ lúc chưa đánh, trong lúc đánh nhau thời gian ngắn (20 phút) hoặc dài (60 phút), và ngay khi cuộc chiến kết thúc.

Thời gian giao đấu giữa hai con cá chọi đực thường kéo dài trung bình 82 phút.

Trong thời gian tiến hành nghiên cứu, chúng tôi nhận ra rằng ở mức độ hành vi những con cá chọi có lãnh thổ riêng, và có thể chiến đấu liên tục bằng việc sử dụng những ‘chiêu thức’ như đâm vào nhau, cắn, và rượt đuổi. Thậm chí chúng có thể khóa hàm đối thủ như thể đang trong một trận đấu vật tay phiên bản cá.

Chúng tôi đã quay video hơn 10 giờ chiến đấu giữa 17 cặp cá và sau đó phân tích những hành vi gì đã diễn ra – lẫn thời điểm – trong mỗi trận chiến. Cuộc chiến càng kéo dài, cá càng đồng bộ hóa hành vi của chúng, canh thời gian bơi quanh, đâm vào và cắn. Nhóm nghiên cứu cũng xác định rằng các trận đánh trông có vẻ được điều khiển bằng những quy ước nào đó giữa hai đối thủ. Chẳng hạn, trong những cuộc chiến kéo dài khoảng 80 phút, dường như có một ‘quy ước ngầm’ về việc nghỉ giải lao giữa các lần di chuyển. Cuộc chiến sẽ lên tới cao trào cứ sau 5 đến 10 phút, đó là lúc chúng khóa hàm nhau, một chiêu thức nhằm khiến đối thủ nghẹt thở - đây là lúc xem con nào có thể giữ được lâu nhất. Những con cá chọi sau đó sẽ tách nhau ra, và một chu kỳ mới lại bắt đầu.

Sau 20 phút chiến đấu, chúng tôi sẽ mổ cá để xem xét não của năm cặp cá nhằm so sánh gene nào được bật trong não cá trước và sau cuộc chiến. Chúng tôi tiếp tục thực hiện tương tự với năm cặp cá khác với thời gian đánh nhau dài hơn là sau 60 phút. Với những cặp chiến đấu trong 20 phút, chúng tôi đã tìm ra được một số gene – “các gene trung gian đầu tiên” có thể bật những gene khác – hoạt động tương đồng trong mỗi con cá. Với những cặp 60 phút, hàng trăm gene khác đã biểu hiện phối hợp với nhau. Thời điểm bật của mỗi gene cụ thể tùy thuộc vào mỗi cặp cá, cho thấy các tương tác của cặp cá và sự điều phối những bước biến động trong hành vi của chúng. Tính đồng bộ trong hoạt động của các gene này càng tăng cao khi hoạt động đánh nhau giữa hai con cá diễn ra càng lâu.

Kết quả của nghiên cứu đã gợi mở vấn đề gì thú vị?

Nhìn chung, những bài báo hiện tại nổi tiếng nhất trong lĩnh vực này mới chỉ dừng ở việc xem xét mức độ hoạt động của nơ-ron thần kinh. Để nghiên cứu hoạt động của não giữa hai cá thể riêng biệt trong lúc chúng tương tác với nhau thì các nhà nghiên cứu thường dùng các kỹ thuật kính hiển vi tiên tiến để quan sát hoạt động của nơ-ron thần kinh thông qua hoạt động của các kênh vận chuyển ion, và chủ yếu do các nhà khoa học thần kinh thực hiện. Tuy nhiên, hoạt động này diễn ra trong vòng vài giây đến vài phút nên rất có thể phải có sự hỗ trợ của các cỗ máy phân tử (RNA, protein, chất dẫn truyền xung thần kinh) sau khi các ion này ngừng hoạt động. Trên thực tế, hoạt động này liệu có phải vậy không và nếu có thì cụ thể là gene nào liên quan và chúng tham gia vào quá trình gì thì vẫn còn là câu hỏi chưa được trả lời. Do vậy, nghiên cứu này giúp giải quyết vấn đề đó, cụ thể là hiểu được những gene nào hoạt động tiếp theo để tiếp tục hỗ trợ cho hoạt động của các nhóm tế bào thần kinh vận hành tương thích với các hành vi liên quan khi các ion không còn hoạt động nữa. Nghiên cứu đã chỉ ra rằng hoạt động đánh nhau được hỗ trợ bởi sự hoạt động của rất nhiều gene liên quan đến vận chuyển ion, sự kết nối nơ-ron thần kinh, và trí nhớ.

Tóm lại, theo hiểu biết hạn chế của tôi thì nghiên cứu của nhóm là nghiên cứu tiên phong trong việc chỉ ra hoạt động đồng bộ của gen trên bộ não của hai cá thể riêng biệt khi chúng tương tác với nhau. Vì nghiên cứu này của nhóm chỉ giới hạn về hành vi gây hấn (aggressive behavior), nên nếu có thể nói một cách suy đoán thì tôi cho rằng hầu như tất cả các hành vi đã được chứng minh ở mức độ hoạt động của nơ-ron thần kinh thì đều có thể chứng minh ở mức độ hoạt động của gene.

Chẳng hạn, đã có một nghiên cứu trước đó chứng minh sự đồng cảm (empathy) giữa người mẹ và đứa con chưa biết nói. Người ta đã xem xét mô hình não giữa đứa con và mẹ để khám phá cách thức hai mẹ con có thể tương tác và hiểu được nhau thông qua sự đồng bộ trong nơ-ron thần kinh của cả hai. Nhưng nó mới chỉ dừng lại ở đó, tôi nghĩ rằng chúng ta có thể tiếp tục chứng minh sâu hơn thông qua mức độ gene.

Đi đến cùng với nghiên cứu của mình

Với một nghiên cứu phức tạp và có tính tiên phong, các anh đã làm thế nào để thuyết phục ban biên tập chấp nhận xuất bản công bố của mình?

Bài báo đã trải qua quá trình bình duyệt kéo dài 3 năm, bắt đầu từ năm 2017 tới tháng 5 năm 2020 và bị 9 tạp chí từ chối. Mãi đến lần thứ 10, khi cầm trên tay bài báo do chúng tôi gửi đến, giáo sư Gregory S. Barsh, tổng biên tập PLOS Genetics, ban đầu cũng có vẻ ngần ngại, nhưng cuối cùng ông đã liên hệ trao đổi thêm với nhóm nghiên cứu bởi với ông, dữ liệu và kết quả của công trình quá khó tin. Dù đã yêu cầu nhóm nghiên cứu giải đáp những thắc mắc của mình nhưng cuối cùng ông vẫn quyết định mời thêm GS Alison Bell - một trong những chuyên gia hàng đầu về khoa học hành vi, bình duyệt bài báo.

Trong nghiên cứu này chúng tôi chưa xác định được chắc chắn là do hành vi thay đổi dẫn đến hoạt động của gene thay đổi hay ngược lại. Mặc dù nhóm nghiên cứu tìm được khoảng 1500 gen có hoạt động tương đồng với hành vi. Để hiểu được mối quan hệ nguyên nhân-kết quả, một hướng tiếp cận đó là tiến hành đột biến các gene này rồi sau đó xem xét hành vì ở các cá thể đột biến. Tuy nhiên, để đột biến hết được từng đó gene thì chúng tôi chưa thể làm được. Nhìn chung, không chỉ nghiên cứu này, các nghiên cứu khác về hành vi và biểu hiện của gene hiện tại cũng đang gặp khó khăn trong vấn đề này.

NCS Vũ Triệu Đức

Tôi nghĩ, một phần khiến bài báo bị từ chối nhiều lần là vì chúng tôi gặp khó khăn về việc lý giải một cách rõ ràng về mối liên hệ giữa gene và hành vi và chúng tôi cũng không rõ đó là mối quan hệ nguyên nhân – kết quả hay một mối quan hệ nào khác. Khó khăn tiếp theo là nghiên cứu bao quát quá nhiều hướng tiếp cận khác nhau từ sinh học sinh thái tới sinh học hành vi, sinh học thần kinh, sinh học di truyền rồi tới sinh học phân tử. Bản thân tôi nhờ theo chuyên ngành sinh học phân tử và đã có nghiên cứu về hành vi từ lúc còn làm thạc sĩ nên có thể đảm nhiệm những phần quan trọng trong quá trình nghiên cứu. Ngoài ra, công trình này còn sử dụng một số lượng lớn mô hình kiểm định thống kê phức tạp dẫn tới khó khăn trong việc tìm được một tổng biên tập đủ kiên nhẫn và kiến thức bao quát để mà xem xét bài báo một cách thấu đáo.

Rất may ở lần gửi bài thứ 10 này, ông tổng biên tập là một người vô cùng kiên nhẫn. Sau 8 tháng và 3 vòng phản biện đầy gian nan để củng cố nghiên cứu cũng như bảo vệ quan điểm của mình, cuối cùng nhóm nghiên cứu đã công bố bài báo của mình trên tạp chí PLOS Genetics.

Việc tham gia thực hiện nghiên cứu này giúp anh rút ra được điều gì?

Một trong những may mắn của tôi là được làm việc ở một phòng thí nghiệm lớn, nhân lực quốc tế với trình độ chuyên môn cao. Tôi được tiếp xúc với công nghệ RNA-Seq khá là mới mẻ và tốn kém, từ đó rút ra được một số kỹ năng quan trọng.

Tôi học hỏi được rất nhiều điều từ giáo sư phụ trách lab Norihiro Okada. Ông là một người có tình yêu lớn lao đối với khoa học, dù đã cao tuổi (73 tuổi) nhưng mỗi sáng không kể nắng-mưa-bão-tuyết, khi tôi bước chân vào phòng thí nghiệm thì đã thấy ông cặm cụi làm việc từ lúc nào. Khi ba hậu tiến sỹ trước bỏ cuộc, ông vẫn kiên trì theo đuổi dự án và động viên tôi tiếp tục nghiên cứu. Sự định hướng của ông đến từ nhiều khía cạnh về cả chuyên môn lẫn tinh thần.

Tôi học hỏi được rất nhiều từ các cộng sự trong phòng lab, nhất là từ bạn đồng tác giả thứ nhất của bài báo. Bạn ấy luôn biết cách đơn giản hóa vấn đề từ phức tạp để làm sao cho dễ hiểu nhất. Nhờ việc này mà tôi đã nghĩ đến việc sử dụng các công thức toán học cơ bản để chuyển thể hàng trăm hay hàng nghìn chữ phức tạp trở thành một trang A4 vỏn vẹn ở phần phương pháp. Điều này được đánh giá rất cao từ các phản biện.

Tôi nghĩ bản chất của việc làm khoa học đã đòi hỏi tính tỉ mỉ nhưng người Nhật họ còn nâng tầm tính tỉ mỉ đó lên thành một thứ văn hóa. Nó giúp tôi rất nhiều trong việc nâng cao hiệu quả của việc bố trí thí nghiệm, phân tích-quản lý dữ liệu và thiết kế hình ảnh.

Cảm ơn những chia sẻ của anh!