Liệu pháp gen điều trị thành công bệnh gan hiếm gặp

Hai mươi hai năm trước, một thử nghiệm sử dụng liệu pháp gen để điều trị một căn bệnh gan hiếm gặp đã kết thúc trong bi kịch: bệnh nhân trẻ tuổi, Jesse Gelsinger, qua đời ở tuổi 18.

Giờ đây, sau nhiều năm xảy ra cái chết của Gelsinger, liệu pháp gen đang mang lại kết quả hứa hẹn trong việc điều trị thiếu hụt ornithine transcarbamylase (OTC).

Jesse Gelsinger mắc chứng thiếu hụt OTC, một căn bệnh di truyền, gây ra nồng độ amoniac (một chất độc đối với cơ thể, đặc biệt là đối với hệ thần kinh) cao nguy hiểm trong máu, và ảnh hưởng đến ước tính một trong 50.000 người. Bệnh thường được điều trị bằng các phương pháp như: giảm nồng độ Nitơ trong huyết thanh, giảm lượng tiêu thụ các thực phẩm có chứa Nitơ trong khẩu phần ăn,.. Đến nay, chưa có phương pháp điều trị triệt để.

Nhưng mới đây, một thử nghiệm nhỏ sử dụng liệu pháp gen để điều trị chứng thiếu hụt OTC trên 11 người, do công ty Ultragenyx tài trợ, đã cho kết quả khả quan.

Theo các nhà nghiên cứu báo cáo tuần trước tại hội thảo online của Hiệp hội Liệu pháp Tế bào và Gen Mỹ (ASGCT), nhiều người trong số 11 người tham gia thử nghiệm đã có thể nới lỏng các hạn chế trong chế độ ăn uống và không cần dùng thuốc, trong đó có 3 người không còn cần dùng thuốc, ăn kiêng hay các phương pháp điều trị.

Nhà di truyền học Ada Hamosh thuộc Đại học Johns Hopkins, người chuyên điều trị cho bệnh nhân thiếu OTC, cho biết: “Thật vui mừng khi thử nghiệm này diễn ra tốt đẹp và không có tác động xấu lên bệnh nhân, và đã có hiệu quả một phần. Sau những khởi đầu thực sự khó khăn [ca bệnh của Jesse], cuối cùng chúng ta đã có một liệu pháp tốt hơn".

“Tôi nghĩ thật tuyệt khi Ultragenyx có đủ can đảm để nghiên cứu điều trị thiếu hụt OTC. Thật tuyệt vời khi họ đã đạt được hiệu quả, cho dù rất hạn chế”, Paul Gelsinger, bố của Jesse quá cố, nói. Ông không phải là nhà khoa học nhưng đã theo dõi sát sao thử nghiệm mới.

Những người sinh ra bị thiếu OTC thiếu một loại enzym cần thiết để chuyển nitơ dư thừa từ protein thành urê. Dẫn đến sự tích tụ amoniac, có thể gây hôn mê, tổn thương não và tử vong. Do gen OTC nằm trên nhiễm sắc thể X, bệnh này thường gây tử vong ở các bé trai sơ sinh. Người mắc bệnh có thể giảm tình trạng quá tải amoniac bằng chế độ ăn ít protein cùng với sử dụng thêm thuốc.

Năm 18 tuổi, Jesse Gelsinger tham gia cuộc thử nghiệm tại Đại học Pennsylvania (UPenn). Jesse tử vong 4 ngày sau khi được tiêm một loại virus adenovirus đã được chỉnh sửa để trở thành "phương tiện vận chuyển" đưa một gen OTC hoạt động vào tế bào gan. Nhưng trong trường hợp của Jesse, adenovirus đã gây ra phản ứng miễn dịch nghiêm trọng và làm suy đa cơ quan.

Các nhà quản lý liên bang phát hiện người đứng đầu nghiên cứu, James Wilson, nhà trị liệu gen tại UPenn, đã vi phạm các quy định về thử nghiệm sinh học, bao gồm việc bỏ qua các tác dụng phụ nghiêm trọng ở các đối tượng thử nghiệm khác. UPenn đã phải nộp phạt 500.000 USD. Các thử nghiệm liệu pháp gen khác đã bị tạm dừng và các công ty đã rút lui khỏi lĩnh vực điều trị bằng liệu pháp gen. Phòng thí nghiệm của Wilson cũng như giới nghiên cứu liệu pháp gen nói chung sau đó đã chuyển hướng sang nghiên cứu một virus vận chuyển an toàn hơn, virus adenoassociated (AAV). AAV đã giúp lĩnh vực điều trị này dần dần được chấp nhận trở lại, và đã được sử dụng trong hơn 250 thử nghiệm và hai liệu pháp gen.

Sau đó, Wilson trở lại điều trị chứng thiếu OTC ở chuột, lần này sử dụng AAV, vì vẫn cảm thấy có “nhu cầu rất lớn trong việc điều trị căn bệnh này”. Nhưng Wilson cũng lưu ý rằng ông "lo lắng" về kết quả thử nghiệm giai đoạn đầu của Ultragenyx. Và Paul Gelsinger cũng lo lắng liệu liều lượng AAV sử dụng trong thử nghiệm có đủ thấp hơn mức AAV gây độc ở động vật hay không. Gelsinger đã gặp Giám đốc điều hành kiêm Chủ tịch Ultragenyx Emil Kakkis, và Kakkis khẳng định rằng họ sẽ theo dõi bệnh nhân chặt chẽ.

Ultragenyx đã thử nghiệm ba liều AAV khác nhau ở 11 bệnh nhân, và không phát hiện ra vấn đề an toàn nghiêm trọng nào. Một số bệnh nhân bị tăng men gan, giống như trong các thử nghiệm AAV khác. Trong một năm, hai người đàn ông và một phụ nữ trong số 11 bệnh nhân đã có thể tạo ra mức urê bình thường và không cần ăn chế độ ăn đặc biệt hoặc thuốc cho người thiếu OTC nữa. Ngoài ra, 3 bệnh nhân khác đã có thể giảm sử dụng thuốc và nới lỏng một phần chế độ ăn uống.

Josh McQuillin, 32 tuổi, người Canada, một trong hai bệnh nhân nam đã được điều trị hoàn toàn, có thể tạo ra mức urê bình thường, bày tỏ: “Liệu pháp này đã thay đổi cuộc sống của tôi. Trước đây, tôi phải tìm cách chung sống với bệnh, nhưng bây giờ tôi giống như một người bình thường". Hiện McQuillin có thể ăn bít tết và sushi mà không còn lo phải nhập viện.

“Kết quả này là một mốc quan trọng”, Cary Harding thuộc Đại học Khoa học và Sức khỏe Oregon, nghiên cứu viên nhóm Ultragenyx, nói. "Cái chết của Jesse là một bước lùi lớn, nhưng sự việc đó đã thúc đẩy giới nghiên cứu phát triển những phương pháp mới, như AAV”.

Ultragenyx dự kiến thử nghiệm giai đoạn 3 vào cuối năm nay. Tuy nhiên, đối với những trẻ bị thiếu hụt OTC nghiêm trọng, liệu pháp này sẽ chỉ là một giải pháp tạm thời - giúp kéo dài thêm thời gian đến độ tuổi có thể cấy ghép gan - bởi vì khi trẻ lớn lên, các tế bào gan đang tiếp tục pháp triển của chúng sẽ mất dần DNA mà liệu pháp gen đưa vào. Phòng thí nghiệm của Wilson đang tiếp tục nghiên cứu sử dụng công cụ chỉnh sửa gen CRISPR để chỉnh sửa gen OTC ở chuột, đây có thể mới là giải pháp lâu dài.