Hạt nano chứa đa thuốc: Nhắm mục tiêu điều trị ung thư hiệu quả hơn

Trong những năm gần đây, việc điều trị ung thư với sự kết hợp của nhiều loại thuốc khác nhau để đem lại hiệu quả cao hơn so với sử dụng một loại thuốc duy nhất không còn là một phương pháp xa lạ. Tuy nhiên, việc tìm ra cách kết hợp thuốc tối ưu và đảm bảo rằng tất cả các loại thuốc đều đến đúng đích lại vẫn là một thách thức lớn đối với các nhà khoa học. “Các liệu pháp điều trị ung thư thường có chỉ số điều trị (therapeutic indexes) hẹp và sự kết hợp các loại thuốc cũng thường dưới mức tối ưu do tính chất vật lý không giống nhau của các phân tử thuốc”, các nhà khoa học của Viện Công nghệ Massachusetts - MIT (Mỹ), trong đó TS. Hung V.-T. Nguyen là một trong những tác giả chính, viết trong bài báo “Molecular bottlebrush prodrugs as mono- and triplex combination therapies for multiple myeloma” mới công bố trên tạp chí Nature Nanotechnology.

“Việc tìm kiếm các liệu pháp kết hợp hiệp đồng để điều trị bệnh ung thư thu hút rất nhiều sự quan tâm của giới nghiên cứu. Liệu pháp kết hợp có nghĩa là chúng tận dụng một số cơ chế ngầm ẩn của tế bào ung thư để từ đó giúp tăng hiệu quả tiêu diệt các tế bào này. Tuy nhiên, cho đến nay, nhiều khi chúng ta không biết tỷ lệ kết hợp bao nhiêu là phù hợp”, GS. Jeremiah Johnson (MIT) - một trong những tác giả chính của nghiên cứu - chia sẻ trong thông cáo báo chí của trường MIT.

Để góp phần giải quyết bài toán này, nhóm nghiên cứu đã thiết kế một hạt nano có hình thù giống như bàn chải (hay là hình dáng của một loại cây có tên Chi Kiều nhụy) có thể chứa nhiều loại thuốc với tỷ lệ được kiểm soát dễ dàng. Với việc sử dụng loại hạt này, các nhà nghiên cứu có thể tính toán và sau đó đưa ra tỷ lệ tối ưu của ba loại thuốc ung thư để điều trị bệnh đa u tủy.

Theo đó, trong một nghiên cứu trên chuột, các nhà khoa học đã chỉ ra rằng các hạt nano mang ba loại thuốc theo tỷ lệ hiệp đồng (do nhóm xác định) đã đem lại tác dụng thu nhỏ các khối u nhiều hơn so với khi sử dụng ba loại thuốc với cùng một tỉ lệ nhưng không được “gói” vào trong hạt nano. Nhóm nghiên cứu cũng cho biết, hạt nano này giống như một “tấm nền” có tiềm năng để vận chuyển/cung cấp các liệu pháp thuốc kết hợp, từ đó tăng hiệu quả chống lại nhiều loại ung thư khác nhau.

Trước hết, cần hiểu rằng, do các hạt nano bảo vệ giúp cho thuốc không bị “giải phóng” ra ngoài sớm, việc sử dụng các hạt nano để vận chuyển thuốc điều trị ung thư sẽ cho phép thuốc tích tụ lại tại vị trí khối u và giảm tác dụng phụ độc hại lên cơ thể con người. Tuy nhiên, cho đến nay, chỉ một số công thức thuốc hạt nano được FDA chấp thuận để điều trị ung thư và chỉ một trong số các hạt này có khả năng mang nhiều hơn một loại thuốc.

Bởi vậy, trong nhiều năm qua, phòng thí nghiệm của GS. Johnson đã nghiên cứu việc thiết kế các hạt nano polyme để chúng mang được nhiều loại thuốc hơn. Trong nghiên cứu mới, ông và các cộng sự đã tập trung vào một hạt có hình thù giống bàn chải để cọ chai lọ. Để tạo ra các hạt này, nhóm nghiên cứu đã bất hoạt các phân tử thuốc bằng cách liên kết với các khối xây dựng polyme và sau đó trộn với nhau theo một tỷ lệ cụ thể để polyme hóa. Công đoạn này sẽ giúp tạo ra các chuỗi kéo dài từ xương sống trung tâm, tạo cho phân tử một cấu trúc giống như bàn chải với các loại thuốc bất hoạt - tiền chất - dọc theo lưng của bàn chải. Các nhánh của bàn chải - lưu giữ thuốc ở lưng bài chải - sẽ có tác dụng giải phóng chất hoạt động.

“Nếu muốn tạo ra một bàn chải chứa hai loại thuốc, ba loại thuốc hoặc chứa bất kỳ số lượng thuốc nào trong đó, chúng tôi chỉ cần tổng hợp các monome liên hợp thuốc khác nhau đó, trộn chúng lại với nhau và polyme hóa chúng”, GS. Johnson cho biết. “Hạt bàn chải thu được sẽ có kích thước và hình dạng giống hệt như hạt bàn chải chỉ chứa một loại thuốc, tuy nhiên chúng sẽ có khả năng phân bố hai, ba hoặc nhiều loại thuốc bên trong”.

Trong nghiên cứu này, trước tiên, các nhà khoa học đã thử nghiệm các hạt chỉ mang một loại thuốc: bortezomib - loại thuốc vốn được sử dụng để điều trị bệnh đa u tủy - một loại ung thư ảnh hưởng đến tế bào B (hay còn được gọi là tế bào plasma). Là một chất ức chế proteasome, bortezomib cũng là một loại thuốc ngăn chặn các tế bào ung thư phá vỡ các protein dư thừa mà chúng tạo ra (sự tích tụ của các protein này cuối cùng sẽ làm cho các tế bào khối u chết đi).

Khi bortezomib được dùng riêng, loại thuốc này thường tích tụ trong các tế bào hồng cầu, nơi có nồng độ proteasome cao. Tuy nhiên, khi các nhà nghiên cứu sử dụng phiên bản tiền chất với hình dạng bàn chải ở trên chuột, họ phát hiện ra rằng các hạt chủ yếu tích tụ trong các tế bào plasma, nhờ có cấu trúc dạng chai giúp bảo vệ thuốc khỏi bị giải phóng ngay lập tức. Điều này cũng cho phép hạt di chuyển đủ lâu để đến được đúng mục tiêu điều trị.

Với việc sử dụng các hạt có hình bàn chải, các nhà nghiên cứu cũng phân tích nhiều cách kết hợp thuốc khác nhau để đánh giá cách kết hợp nào đem lại hiệu quả cao nhất.

Cho đến nay, các nhà nghiên cứu thường thử nghiệm các phương án kết hợp thuốc tiềm năng bằng cách cho các tế bào ung thư trong đĩa thí nghiệm tiếp xúc với các loại thuốc với nhiều nồng độ khác nhau. Tuy nhiên với cách tiếp cận này, những kết quả đó thường không ứng dụng được cho bệnh nhân trên thực tế vì mỗi loại thuốc sẽ được phân phối và hấp thụ theo một cách khác nhau bên trong cơ thể con người.

“Nếu bạn tiêm ba loại thuốc vào cơ thể, khả năng mà tỷ lệ chính xác của những loại thuốc đó cùng một lúc đến được tế bào ung thư sẽ rất thấp”, GS. Johnson cho biết. “Các loại thuốc có các đặc tính khác nhau khiến chúng đi đến những nơi khác nhau và điều đó cản trở rất nhiều quá trình dịch chuyển của các tỷ lệ thuốc hiệp đồng này”.

Tuy nhiên, việc sử dụng cả ba loại thuốc cùng nhau trong một hạt nano lại có khả năng vượt qua trở ngại này và giúp cho việc cung cấp thuốc với các tỷ lệ hiệp đồng trở nên đơn giản hơn. Do nhóm nghiên cứu có thể dễ dàng tạo ra các hạt bàn chải với nồng độ thuốc khác nhau, họ có thể so sánh các hạt với tỷ lệ khác nhau của bortezomib và hai loại thuốc khác được sử dụng để điều trị bệnh đa u tủy (một loại là thuốc kích thích miễn dịch có tên pomalidomide, và một loại là thuốc chống viêm dexamethasone).

Bên cạnh đó, nhóm nghiên cứu cũng cho các hạt này tiếp xúc với các tế bào ung thư trong đĩa thí nghiệm và nhận thấy các liệu pháp kết hợp có tác dụng hiệp đồng. Những sự kết hợp này cũng khác với các tỷ lệ hiệp đồng đã được xác định thông qua việc sử dụng các loại thuốc mà không được liên kết với nhau thông qua hạt bàn chải.

“Điều đó cho chúng ta biết rằng nếu muốn phát triển một liệu pháp kết hợp thuốc hiệp đồng và đưa chúng vào trong một hạt nano để sử dụng, thì chúng ta cần phải đo lường sức mạnh tổng hợp của thuốc trong hạt nano”, GS. Johnson nói. Ngược lại, “nếu chỉ đo lường tác dụng hiệp đồng đối với các loại thuốc và sau đó cố gắng tạo ra một hạt nano với tỷ lệ tương tự, chúng ta sẽ không thể đảm bảo rằng liệu pháp kết hợp có thể đạt được hiệu quả như vậy”.

Trong các thử nghiệm trên hai mô hình chuột bị đa u tủy, nhóm nghiên cứu đã phát hiện ra rằng hạt bàn chải chứa ba loại thuốc với tỷ lệ hiệp đồng đã ức chế đáng kể sự phát triển của khối u so với các loại thuốc tự do được cung cấp ở cùng tỷ lệ, cũng như so với liệu pháp hỗn hợp của ba loại hạt bàn chải đơn thuốc khác. Nhóm nghiên cứu cũng phát hiện ra rằng hạt bàn chải chỉ chứa bortezomib rất hiệu quả trong việc làm chậm sự phát triển của khối u khi dùng liều cao hơn. Mặc dù loại thuốc này đã được chấp thuận để sử dụng cho các bệnh nhân ung thư máu như đa u tủy, bortezomib chưa bao giờ được chấp thuận để điều trị cho các khối u rắn do có cửa sổ điều trị (therapeutic window - khoảng nồng độ giữa nồng độ tối thiểu có hiệu quả và nồng độ tối thiểu gây độc) và khả dụng sinh học hạn chế của nó.

“Chúng tôi rất vui khi thấy rằng ngay tiền thuốc bortezomib thôi đã là một loại thuốc tuyệt vời, có hiệu quả và độ an toàn được cải thiện nhiều hơn so với bortezomib. Đây cũng là điều đã khiến chúng tôi theo đuổi việc nghiên cứu để cố gắng đưa phân tử này vào sử dụng tại các phòng khám như một chất ức chế proteasome thế hệ tiếp theo”, GS. Johnson nói. “Nó có những đặc tính hoàn toàn khác so với bortezomib và đem lại chỉ số điều trị rộng hơn cho việc điều trị các loại ung thư mà bortezomib chưa từng được sử dụng để điều trị trước đây”.

GS. Johnson, TS. Hung Nguyen và Yivan Jiang cũng đã thành lập một công ty có tên là Window Therapeutics để nghiên cứu phát triển thêm các hạt này trong các thử nghiệm lâm sàng. Công ty cũng hy vọng sẽ khám phá ra những cách kết hợp thuốc khác để có thể ứng dụng cho nhiều loại bệnh ung thư khác nhau.

Phòng thí nghiệm của GS. Johnson cũng đang tiến hành nghiên cứu việc sử dụng các hạt bàn chải như vậy để cung cấp các kháng thể trị liệu cùng với thuốc, cũng như kết hợp chúng với các hạt lớn hơn để có thể truyền RNA thông tin cùng với các phân tử thuốc. “Tính linh hoạt của loại hạt này đem đến cho chúng tôi vô số cơ hội để tạo ra nhiều sự kết hợp mới hơn nữa”, ông cho biết.