Tại sao một vận động viên marathon tuổi 40 lại mắc Covid-19 nghiêm trọng tới mức phải nằm chăm sóc tích cực? Tại sao cậu bé 12 tuổi khỏe mạnh lại qua đời vì căn bệnh gây hại chủ yếu cho người già. Một trong những vấn đề đáng sợ nhất của đại dịch Covid-19 là mức độ nghiêm trọng của bệnh dường như quá “ngẫu hứng” để đoán định.
Mặc dù Covid-19 gây tử vong nhiều nhất ở người già và người mắc các bệnh mạn tính như tiểu đường, tăng huyết áp, bệnh tim, nhưng các trường hợp tử vong là người trẻ tuổi khỏe mạnh lại vẫn khá phổ biến. Những người nhiễm virus may mắn sống sót trải qua mức độ biểu hiện bệnh rất khác biệt: một số không triệu chứng gì, một số cần nhập viện rồi bình phục, số khác lại phải chịu đựng căn bệnh trong nhiều tháng trời.
Cho đến nay, các nhà khoa học hầu như không thể giải thích được điều này. Mới đây, các nhà nghiên cứu đang đánh giá một khả năng liên quan đến gene. Dự án nghiên cứu “Covid Human Genetic Effort” đang tuyển hàng trăm người tình nguyện từng là bệnh nhân được điều trị tại khoa chăm sóc tích cực do nhiễm virus SARS-CoV-2 trên khắp thế giới, ban đầu chỉ chọn những trường hợp dưới 50 tuổi và không kèm theo bệnh nền khác. Thông qua dự án, nhà miễn dịch Jean-Laurent Casanova (Đại học Rockefeller) và Helen Su (NIH) cũng như các cộng sự muốn hiểu được cơ sở di truyền của tình trạng nặng trên bệnh nhân mắc Covid-19 ở các độ tuổi khác nhau và không phụ thuộc các bệnh khác kèm theo, “từ đó hiểu được cơ chế khiến họ dễ nhiễm SARS-CoV-2”.
Trước đó, một nhóm các nhà nghiên cứu Hà Lan đã công bố trên Tạp chí của Hiệp hội Y học Hoa Kỳ JAMA kết quả sơ bộ nghiên cứu trên bốn bệnh nhân nam trẻ tuổi mắc Covid-19 nặng, đang ở độ tuổi 21-32 và không có tiền sử bệnh mãn tính, nhưng đều mang trình tự DNA đột biến hiếm gặp trên nhiễm sắc thể giới tính X liên quan đến suy giảm đáp ứng miễn dịch. Một nghiên cứu mới nhất của trường Y ĐH Yale đăng trên Nature đã theo dõi diến tiến của 113 bệnh nhân Covid-19 trong hai tháng đã phát hiện rằng mức độ bệnh nặng hơn bình thường có liên quan đến đáp ứng miễn dịch kém thích nghi.
Tầm quan trọng của các phát hiện này không chỉ giới hạn trong nghiên cứu Covid-19. Vì theo nhà nghiên cứu Jean-Laurent Casanova, di truyền luôn là yếu tố trong các bệnh truyền nhiễm. Nhiều người (nếu không nói là tất cả mọi người), đều mang các tổn thương di truyền cụ thể, như điểm yếu trong hệ miễn dịch – và đều không được quan tâm cho đến khi một mầm bệnh bắt đầu lợi dụng gót chân Achilles này để phát triển.
Casanova đã dành 25 năm qua để quét hệ gene của những người trẻ trải qua tình trạng nhiễm trùng nặng trước các tác nhân phổi biến như herpes simplex (virus gây bệnh mụn rộp) hay varicella zoster (virus gây bệnh thủy đậu và giời leo). Khi còn bé họ không hề có biểu hiện của suy giảm miễn dịch, nhưng trong gene lại có khiếm khuyết nhất định, chỉ chờ đến khi nhiễm virus mới biểu hiện lâm sàng.
Và giờ đây, nếu dự án mới này thành công trong việc xác định các gene liên quan đến quá trình nhiễm bệnh, nó có thể thúc đẩy sự quan tâm mở rộng nghiên cứu về mối tương tác giữa hệ miễn dịch và hệ gene với các bệnh truyền nhiễm khác, về khiếm khuyết miễn dịch bẩm sinh.
Biểu hiện của các bệnh truyền nhiễm có liên quan đến gene
Bệnh truyền nhiễm luôn là một trong những mối đe dọa khủng khiếp nhất đối với nhân loại. Trước kỷ nguyên thuốc kháng sinh, các căn bệnh truyền nhiễm chính là nguyên nhân gây ra cái chết của một nửa số trẻ em dưới 15 tuổi. Tuy nhiên, cũng có những bệnh truyền nhiễm tồi tệ nhất gây ra tỷ lệ tử vong tương đối thấp. Đại dịch cúm Tây Ban Nha năm 1918 có tỷ lệ tử vong khoảng 2.5%, trong khi 10% người nhiễm khuẩn lao thậm chí còn không có biểu hiện bệnh.
Sự thay đổi về mức độ biểu hiện bệnh thường phụ thuộc các yếu tố như độc lực của từng chủng mầm bệnh, mức độ phơi nhiễm, dinh dưỡng và thể trạng của bệnh nhân. Tuy nhiên, từ lâu các nhà nghiên cứu đã nghi ngờ rằng còn có điều gì khác ẩn giấu trong gene của các bệnh nhân nặng nhất.
Ngay từ năm 1905, nhà khoa học Anh là Rowland Biffen phát hiện rằng gene chịu trách nhiệm cho bệnh gỉ sắt do nấm ở lúa mì. Ông phát hiện tính kháng nấm di truyền lặn từ đời bố mẹ sang đời con mà không ảnh hưởng các đặc điểm khác của cây. Từ đó ông nhân giống cây trồng kháng bệnh để cải thiện năng suất cây trồng, và phương pháp của ông vẫn còn được áp dụng rộng rãi ngày nay.
Những gene tương tự lần lượt được tìm thấy ở các loài thực vật và động vật khác. Nhưng sự suy giảm miễn dịch di truyền ở người chỉ được chú ý từ những năm 1950, khi một bé trai 8 tuổi được điều trị nhiễm trùng huyết tái đi tái lại do rối loạn miễn dịch tại Trung tâm Y tế Quân đội Walter Reed. Cậu bé mang đột biến trên nhiễm sắc thể X khiến cơ thể không tạo ra các khán thể globulin gamma, dẫn đến tình trạng nhiễm trùng nặng trước các tác nhân tưởng chừng vô hại. Cậu bé trải qua 19 đợt viêm não mô cầu phải điều trị kháng sinh nhiều lần. Tình trạng này chỉ cải thiện sau khi bác sĩ Ogden Bruton phát hiện máu bệnh nhân gần như không chứa globulin gamma. Ngay lập tức, cậu bé được truyền globulin gamma hằng tháng và sống được đến tuổi trưởng thành. Ca bệnh được mô tả trên tạp chí nhi khoa năm 1952 và được công nhận là dấu mốc y khoa quan trọng về vai trò của hệ miễn dịch trong việc chống lại các mầm bệnh.
Kể từ đó, hơn 400 khiếm khuyết miễn dịch bẩm sinh đã được ghi nhận. Nhiều loại trong đó nhạy cảm với tất cả các mầm bệnh truyền nhiễm. Nổi tiếng nhất có lẽ là “cậu bé bong bóng” do suy giảm miễn dịch phối hợp nặng (SCID) những năm 1970. Một số khiếm khuyết khác đặc hiệu chỉ “phát tác” khi họ tiếp xúc với một mầm bệnh cụ thể. Tình trạng của họ hầu như không được phát hiện cho đến khi họ tiếp với kẻ thù định mệnh. Kẻ thù đó có thể là HSV, HPV, cúm hoặc mycobacteria,…
Mối liên kết giữa di truyền và miễn dịch học
Casanova nghĩ rằng khám phá này đã thay đổi mô hình nhận thức về bệnh truyền nhiễm. Nguyên nhân gốc rễ ở đây không phải là môi trường, không phải mầm bệnh, mà là khiếm khuyết di truyền.
Casanova thu thập dữ liệu về trẻ em ở Pháp được chủng ngừa vaccine lao BCG từ năm 1974 đến 1994. Trong thời gian này, 30 trẻ bị nhiễm khuẩn đe dọa tính mạng sau khi nhận vaccine, trong đó 13 trẻ bị mắc chứng miễn dịch kết hợp trầm trọng (SCID) và 2 trẻ bị AIDS. Trong lá thư gửi Lancet năm 1995, ông lập luận rằng mặc dù 15 trẻ còn lại không bị suy giảm miễn dịch mắc phải, nhưng chúng thực sự bị suy giảm miễn dịch, và có bằng chứng cho thấy tình trạng này do di truyền.
Trong 25 năm sau đó, 17 đột biến trên 9 gene có ảnh hưởng đến tính mẫn cảm với vi khuẩn lao mycobacteria được phát hiện. Tất cả đột biến ảnh hưởng lên con đường sản xuất protein tín hiệu miễn dịch interferon gamma. Sự thiếu hụt protein này gây ra sự mẫn cảm nặng với tất cả các chủng mycobacteria, không chỉ với chủng độc lực cao như vi khuẩn lao mà còn các chủng giảm độc lực trong vaccine BCG.
Vanessa Sancho-Shimizu, giáo sư về virus và bệnh truyền nhiễm nhi khoa tại Imperial College London, cho rằng những nghiên cứu này đạt được thành công lớn, dẫn đến những hiểu biết mới về nền tảng sinh học cũng như phương pháp điều trị mới cho các bệnh dạng này. Hiện nay, một đứa trẻ nhập viện do nhiễm mycobacteria nặng sẽ được kiểm tra các khiếm khuyết di truyền và được truyền interferon gamma.
Thành công trong điều trị rối loạn di truyền nói trên mở ra hy vọng tương tự ở những người mắc Covid-19. Năm 2013, Casanova và đồng nghiệp Laurent Abel của Viện Pasteur Paris đã công bố “Lý thuyết di truyền của bệnh truyền nhiễm” trên Annual Review of Genomics and Human Genetics nhằm khuyến khích các nghiên cứu sâu hơn về ảnh hưởng của đột biến và di truyền lên các mô hình bệnh. Họ đã cập nhật một bài báo mới trên cùng tập san nhằm kêu gọi sự tổng hợp các mầm bệnh và lý thuyết di truyền tương ứng. Họ cho rằng cách tiếp cận lấy mầm bệnh là trung tâm không còn phù hợp để đạt được thành công mới trong cuộc cạnh tranh đường dài giữa con người và vi sinh vật.
Sancho-Shimizu thận trọng cho rằng ý tưởng của Casanova và Abel còn chưa được ưa chuộng. Nhiều nhà nghiên cứu y khoa vẫn không nghĩ bệnh truyền nhiễm bị gene kiểm soát. Nhưng nhờ nhiều nghiên cứu mới mà họ dần nhận thức được rằng đột biến có ảnh hưởng rất đặc hiệu lên các loại tế bào cụ thể và khiến người mang đột biến dễ mắc các bệnh truyền nhiễm cụ thể nào đó. Thực sự là những kiến thức tinh tế và ý nghĩa.