Hơn 300.000 người đã tử vong do Covid-19. Các công ty đang đua nhau nghiên cứu và phát triển các loại kháng thể đơn dòng với hi vọng sẽ chữa trị được căn bệnh do virus này gây ra. Nhưng làm sao biết kháng thể nào là tốt?
Đầu năm 2020, Dr.X (giấu tên) - một nữ nghiên cứu trong gia đình có bảy thành viên bị nhiễm SARS-CoV-2. Bản thân cô cũng bị nhiễm bệnh và đã được chữa khỏi.
Cô biết rằng ở Trung Quốc, huyết tương từ những người đã hồi phục có chứa kháng thể chống lại virus. Phương pháp điều trị này đang cho thấy nhiều hứa hẹn. Bác sĩ đã trao đổi với cô một dự án giữa Đại học Vanderbilt và AstraZeneca: thu nhận kháng thể từ huyết tương người bệnh - một kháng thể gắn vào protein gai trên virus ngăn chúng không thể xâm nhiễm vào tế bào người. Khi một hoặc một số kháng thể trung hòa đã được xác định thì có thể thiết kế các tế bào B tạo kháng thể để tạo ra chúng với số lượng lớn. Những kháng thể đơn dòng này có thể điều trị hoặc thậm chí ngăn ngừa Covid-19.
Trong khi một số nhóm nghiên cứu hy vọng sẽ sàng lọc được một kháng thể trung hòa từ máu của một người hồi phục như Dr.X, còn những nhóm khác đang cố gắng tạo ra kháng thể ở chuột bằng cách tiêm protein gai. Một số khác nhắm đến tái thiết kế một kháng thể hiện có, hoặc thậm chí tạo ra trực tiếp từ các chuỗi DNA.
Nhiều nhà nghiên cứu lạc quan rằng các kháng thể sẽ nhanh chóng chứng minh giá trị của chúng như là một biện pháp phòng ngừa hoặc “câu giờ” cho đến khi có vaccine. “Có ít nhất 50 công ty và phòng thí nghiệm đang chạy đua”, Erica Ollmann Saphire, nhà nghiên cứu miễn dịch học thuộc Viện Miễn dịch học La Jolla nói.
Trong đó, Regeneron Enterprises (công ty đã phát triển một loại hỗn hợp gồm ba loại kháng thể đơn dòng có tác dụng chống virus Ebola) có thể đang dẫn đầu cuộc đua khi phát triển một loại kháng thể đơn dòng và sẽ thử nghiệm lâm sàng ngay tháng tới.
Trên thực tế, tương đối khó tạo ra và phân phối các kháng thể đơn dòng; chúng phải được truyền bằng cách nhỏ giọt hoặc tiêm, nhưng chi phí cao và thường chỉ có sẵn ở các nước giàu có. “Kháng thể đơn dòng có thể có một vai trò quan trọng”, ông Jeremy Farrar, người đứng đầu tổ chức từ thiện Wellcome Trust và là một chuyên gia về bệnh truyền nhiễm cho biết. “Nhưng câu hỏi lớn sẽ là về khả năng sản xuất quy mô, phân phối và giá cả”.
Vào ngày 7 tháng 3, Dr. X đã đến phòng thí nghiệm Vanderbilt do TS James Crowe điều hành để hiến máu. “Tôi không thể giúp bố tôi”, cô nói. “Đã quá muộn. Vì vậy, tôi muốn làm gì đó để ít người phải đối mặt với những gì mà gia đình tôi đã trải qua”.
Bố cô mất 9 ngày sau đó.
Từ Ebola đến COVID-19
Mặc dù các kháng thể đơn dòng điều trị ung thư và các bệnh tự miễn là một ngành kinh doanh đang bùng nổ, nhưng nó vẫn rất ít được ứng dụng cho chữa trị các bệnh truyền nhiễm hiện nay. Một số loại kháng thể đơn dòng có thể kể tới như loại ngăn ngừa virus hợp bào hô hấp ở trẻ sơ sinh, hai là ngăn ngừa và điều trị bệnh than, và một loại khác giúp chữa những người nhiễm HIV sau khi các loại thuốc khác đã hoàn toàn thất bại. Nhưng nổi bật là hỗn hợp kháng thể đơn dòng của Regeneron cho virus Ebola, được áp dụng tại Cộng hòa Dân chủ Congo năm ngoái, Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ chấp thuận. Trước đó không có phương pháp điều trị nào khác, bao gồm cả thuốc và huyết tương từ người hồi phục không có tác dụng gì với Ebola.
Tuy nhiên, trước tiên, Crowe và những nhà nghiên cứu khác cần tìm ra các kháng thể đơn dòng mạnh chống lại SARS-CoV-2. Thông thường phải có độ trễ lên tới mất vài tuần trước khi các tế bào B của người bị nhiễm bệnh bắt đầu tạo ra kháng thể. Nhóm của Crowe, một trong bốn nhóm được Cơ quan Dự án Nghiên cứu Quốc phòng Tiên tiến (DARPA) tài trợ để tìm ra các kháng thể đơn dòng để chữa các bệnh dịch lây nhiễm mới nổi, đã tìm kiếm những người đầu tiên ở Mỹ bị nhiễm SARS-CoV-2, bao gồm cả Dr. X. Sau đó nhóm nghiên cứu đã phân lập các tế bào B sản xuất kháng thể từ các tình nguyện viên của họ và sử dụng protein gai, liên kết với một hạt từ, làm mồi để tạo ra kháng thể trung hòa chống lại SARS-CoV-2.
Khi họ bắt đầu lấy mẫu máu của Dr. X - khoảng 6 tuần sau khi cô bị nhiễm bệnh, những tế bào B đặc hiệu đó rất mờ nhạt. Trên đường đến sân bay vào sáng chủ nhật để bay về nhà từ Columbia, Dr. X ghé qua phòng thí nghiệm để lấy máu lần nữa, và cuối cùng họ đã gặp may.
Một nhóm thứ hai cũng nhận được tài trợ của DARPA là nhóm AbCellera Biologics của Canada. Để phân lập các tế bào B đơn lẻ, nhóm AbCellera đặt các bản sao của protein gai này trong 200.000 khoang chứa đầy dịch, trong một thiết bị có kích thước bằng chiếc thẻ tín dụng. Từ máu của một trường hợp mắc Covid-19 nặng đầu tiên của Mỹ tại Seattle, AbCellera ban đầu tìm thấy 500 kháng thể là “ứng cử viên” chống lại protein gai. Công ty đã lọc lấy 24 “ứng viên”, họ lựa chọn những kháng thể giữ được hình dạng khi sản xuất hàng loạt và gắn bền nhất với protein virus.
Regeneron cũng đã lấy máu ở những người phục hồi từ Covid-19, nhưng họ cũng đang thử một chiến lược thay thế: tiêm protein gai vào những con chuột mang gene người để sản xuất kháng thể. “Từ một hỗn hợp các kháng thể có nguồn gốc từ người và chuột, họ có kế hoạch chọn hai loại có thể trung hòa các biến thể SARS-CoV-2 ở phạm vi lớn”. Christos Kyratsous, phó chủ tịch nghiên cứu của Regeneron cho biết, Regeneron đang nhắm đến một cặp kháng thể liên kết với các vị trí không chồng lấp trên protein gai. Hỗn hợp kháng thể này đem đến sự an toàn chống lại sự xuất hiện của các chủng SARS-CoV-2 đột biến. “Tỷ lệ cả hai vị trí (trên protein spike) thay đổi cùng một lúc là rất hiếm”, ông Keith Kyratsous nói.
Mặc dù Regeneron đã thiết kế một loại hỗn hợp ba kháng thể để chữa trị Ebola nhưng sau đó đã giới hạn lại vì càng nhiều kháng thể cần thiết, các vấn đề sản xuất càng khó khăn và giá càng cao.
Còn ở hãng AstraZeneca, ngoài việc sàng lọc máu từ các bệnh nhân đã hồi phục và những con chuột được tiêm protein gai, các nhà nghiên cứu còn đang sàng lọc thông qua một thư viện lớn các kháng thể cơ bản, ngẫu nhiên được tạo ra bằng một phương pháp liên quan đến virus gọi là phage. Hầu hết các nhóm nghiên cứu cho rằng các kháng thể hiệu quả phải nhắm mục tiêu RBD (miền liên kết với thụ thể). Nhưng Mark Esser, Phó chủ tịch AstraZeneca nói, “chúng tôi đã tìm thấy các kháng thể thú vị liên kết với các phần khác của protein gai”. Mene Pangalos, Phó chủ tịch điều hành R&D của AstraZeneca, các công ty có thể kết hợp với nhau để nghiên cứu tạo ra một hỗn hợp nhiều kháng thể.
Giả lập cho kháng thể
Các nhóm nghiên cứu cũng đang tìm kiếm manh mối từ các bệnh coronavirus như hội chứng hô hấp cấp tính nặng (SARS) và hội chứng hô hấp Trung Đông. Hãng Vir Biotechnology đã tìm thấy một kháng thể trong một người hồi phục sau khi bị SARS từ năm 2003 có thể giúp cơ thể vô hiệu hóa SARS-CoV-2. Kháng thể này liên kết với một khu vực của RBD được bảo tồn rất cao giữa hai coronavirus, các nhà nghiên cứu này báo cáo trong một bản thảo được đăng trực tuyến trên cơ sở dữ liệu bioRxiv vào ngày 9 tháng 4. Công ty tiếp tục sửa đổi kháng thể để làm cho nó mạnh hơn. Một sửa đổi làm chậm sự thoái biến kháng thể, giúp nó tồn tại và giữ hiệu quả lâu hơn; một sửa đổi khác gọi là hiệu ứng vaccine, trong đó tập trung các tế bào T (một nhánh khác của hệ thống miễn dịch), giúp tiêu diệt các tế bào bị nhiễm bệnh.
Jacob Glanville, một nhà miễn dịch học và nhà khoa học máy tính điều hành Distributed Bio đã thiết kế kháng thể trung hòa cho SARS-CoV-2 trên máy tính, dựa trên các trình tự và cấu trúc di truyền đã biết để ngăn chặn virus SARS trong tế bào và thậm chí cả chuột. Với phần mềm mô hình hóa phân tử, Glanville đã biến các kháng thể của virus SARS thành hàng tỷ biến thể. Và cũng sử dụng các phage, nhóm của Glanville đã tạo ra một thư viện kháng thể lớn và có thể hoạt động. Sau đó, các nhà nghiên cứu đã sắp xếp các kháng thể được dự đoán sẽ liên kết với gai protein của SARS-CoV-2, xác định 50 loại kháng thể mà họ đang thử nghiệm in vitro. Họ hy vọng sẽ chọn được 13 “ứng viên” tốt nhất.
Gánh nặng của sự lựa chọn
Với rất nhiều kháng thể đơn dòng Covid-19 đang được phát triển, Làm sao chọn được cái nào thực sự là tốt nhất?. Hiệp hội Miễn dịch trị liệu coronavirus do cô lãnh đạo, được Quỹ Bill & Melinda Gates tài trợ 1,7 triệu USD, đang tổ chức một cuộc đánh giá song song quy mô lớn về các kháng thể đơn dòng ứng viên trong các nghiên cứu in vitro để đánh giá khả năng ngăn chặn virus lây nhiễm trên tế bào người. Hiệp hội cũng có kế hoạch so sánh các ứng viên chính trong các mô hình động vật, nhưng cần rất nhiều kinh phí cho những nỗ lực tốn kém đó.
Về lâu dài, một loại vaccine Covid-19 hiệu quả có thể loại bỏ nhu cầu toàn cầu về kháng thể đơn dòng SARS-CoV-2. Nhưng Pangalos nói rằng không hề gì. “Đó vẫn sẽ là một điều tuyệt vời”, ông nhấn mạnh, rằng AstraZeneca đã không bắt đầu dự án này vì lý do kinh doanh. “Điều quan trọng đối với tất cả chúng ta là giải quyết đại dịch này để mọi người có thể quay trở lại cuộc sống bình thường”.