Virus hướng đích - vũ khí chống nhiễm trùng không cần kháng sinh

Trong cuộc chiến chống lại tình trạng kháng kháng sinh, nhiều nhà khoa học đã cố gắng triển khai các loại thể thực khuẩn xuất hiện tự nhiên. Thể thực khuẩn là một tập hợp các loài virus chuyên ký sinh trên vi khuẩn, có thể lây nhiễm lên và tiêu diệt vi khuẩn.

Thể thực khuẩn là kẻ thù tự nhiên của vi khuẩn (tên gọi của nó có nghĩa là "kẻ ăn vi khuẩn"). Thể thực khuẩn được tìm thấy trong đất, nước thải, nước và những nơi khác vi khuẩn sống. Những virus này giúp kiềm chế mức độ phát triển của vi khuẩn trong tự nhiên. Liệu pháp thể thực khuẩn đã được biết đến từ lâu, nhưng một vấn đề quan trọng cần phải giải quyết là vi khuẩn có khả năng phát triển để kháng thể thực khuẩn. Thể thực khuẩn diệt vi khuẩn bằng cách phá hủy hoặc làm vi khuẩn vỡ ra. Điều này xảy ra khi thể thực khuẩn đi vào vi khuẩn qua các thụ thể trên bề mặt vi khuẩn, sau đó tự sao chép (sinh sản) bên trong vi khuẩn, tạo ra hàng ngàn thể thực khuẩn mới trong mỗi vi khuẩn và phá vỡ nó.

Thể thực khuẩn diệt vi khuẩn thông qua các cơ chế khác so với kháng sinh, và có thể nhắm mục tiêu các chủng cụ thể, làm cho chúng trở thành một lựa chọn hấp dẫn để chống lại tình trạng kháng kháng sinh. Tuy nhiên, việc nhanh chóng tìm ra, xác định rõ và tối ưu hóa các thể thực khuẩn để sử dụng chống lại các mục tiêu vi khuẩn nhất định lại là một thách thức.

Trong một nghiên cứu mới, các kỹ sư sinh học của MIT đã chỉ ra rằng họ có thể nhanh chóng lập trình thể thực khuẩn để tiêu diệt các chủng vi khuẩn E.coli khác nhau bằng cách tạo đột biến trong một protein của virus có vai trò liên kết với tế bào chủ ở vi khuẩn. Các nhà nghiên cứu cũng tìm thấy rằng những thể thực khuẩn được thiết kế này ít có khả năng gây ra tình trạng kháng thuốc ở vi khuẩn.

"Tình trạng vi khuẩn kháng thuốc đang tiếp tục phát triển và ngày càng trở thành nguy cơ với sức khỏe cộng đồng", Timothy Lu, giáo sư về kỹ thuật điện và khoa học máy tính của kỹ thuật sinh học tại MIT, cho biết. "Thể thực khuẩn đại diện cho một cách tiêu diệt vi khuẩn rất khác so với kháng sinh, các cách này bổ sung cho kháng sinh chứ không cố gắng thay thế kháng sinh".

Các nhà nghiên cứu đã tạo ra một số thể thực khuẩn được thiết kế để có thể giết chết vi khuẩn E. coli được nuôi trong phòng thí nghiệm. Một trong những thể thực khuẩn mới được tạo ra cũng có thể loại bỏ hai chủng E. coli có khả năng kháng các thể thực khuẩn xuất hiện tự nhiên do nhiễm trùng da ở chuột.

Lu là tác giả chính của nghiên cứu, xuất bản trong số ra ngày 3 tháng 10 của tạp chí Cell. Nghiên cứu sinh MIT Kevin Yehl và cựu nghiên cứu sinh Sebastien Lemire là đồng tác giả.

Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm (FDA) đã phê duyệt một số thể thực khuẩn để diệt vi khuẩn có hại trong thực phẩm, nhưng chúng chưa được sử dụng rộng rãi để điều trị nhiễm trùng vì việc tìm ra các thể thực khuẩn xuất hiện tự nhiên nhắm đúng loại vi khuẩn là một quá trình khó khăn và tốn thời gian.

Để làm cho các phương pháp điều trị như vậy dễ dàng phát triển hơn, phòng thí nghiệm của Lu đã thiết kế ra các "giàn giáo" siêu vi, được thiết kế có thể dễ dàng tái sử dụng để nhắm vào các chủng vi khuẩn khác nhau hoặc các cơ chế kháng thuốc khác nhau.

"Chúng tôi nghĩ rằng thể thực khuẩn là một bộ công cụ tốt để tiêu diệt và hạ thấp mức độ vi khuẩn trong một hệ sinh thái phức tạp, nhưng theo một cách có nhắm mục tiêu rõ ràng", Lu nói.

Vào năm 2015, các nhà nghiên cứu đã sử dụng một thể thực khuẩn từ họ T7 giết chết E.coli một cách tự nhiên. Nghiên cứu cũng cho thấy rằng có thể lập trình thể thực khuẩn để nhắm mục tiêu vào các vi khuẩn khác bằng cách hoán đổi các gen khác nhau mã hóa cho sợi đuôi, protein mà thể thực khuẩn sử dụng để bám vào thụ thể trên bề mặt của tế bào chủ (vi khuẩn).

Trong khi phương pháp đó có hiệu quả, các nhà nghiên cứu muốn tìm cách tăng tốc quá trình điều chỉnh các thể thực khuẩn cho một loại vi khuẩn cụ thể. Trong nghiên cứu mới, họ đã đưa ra một chiến lược cho phép nhanh chóng tạo ra và thử nghiệm số lượng biến thể sợi đuôi lớn hơn so với cách làm trước đây.

Từ các nghiên cứu trước đây về cấu trúc sợi đuôi, các nhà nghiên cứu biết rằng protein này bao gồm các phân đoạn được gọi là các tấm beta nối với nhau bằng các vòng. Họ quyết định thử gây đột biến một cách hệ thống chỉ các axit amin tạo thành các vòng, trong khi vẫn bảo tồn cấu trúc tấm beta.

"Chúng tôi đã xác định các khu vực mà chúng tôi nghĩ rằng sẽ có ảnh hưởng tối thiểu đến cấu trúc protein, nhưng sẽ có thể thay đổi tương tác liên kết của nó với vi khuẩn", Yehl nói.

Họ đã tạo ra các thể thực khuẩn với khoảng 10.000.000 sợi đuôi khác nhau và thử nghiệm chúng chống lại một số chủng E. coli đã tiến hóa để kháng thể thực khuẩn. E. coli có thể trở nên kháng thể thực khuẩn là bằng cách biến đổi các thụ thể LPS mà thể thực khuẩn dùng để bám vào, làm cho thụ thể này bị rút ngắn hoặc mất tích. Nhóm MIT đã phát hiện ra rằng một số thể thực khuẩn được thiết kế của họ có thể tiêu diệt cả các chủng E. coli bị LPS bị đột biến hoặc mất tích thụ thể LPS.

Điều này giúp khắc phục một trong những yếu tố hạn chế trong việc sử dụng các thể thực khuẩn làm thuốc, đó là vi khuẩn có thể phát triển sức đề kháng bằng cách biến đổi các thụ thể mà các thể thực khuẩn sử dụng để xâm nhập vào vi khuẩn, Rotem Sorek, giáo sư về di truyền học phân tử tại Viện Khoa học Weizmann cho biết.

"Với hiểu biết sâu sắc về sinh học thể thực khuẩn, cùng với các phương pháp tiếp cận sinh học thông minh, Lu và nhóm của anh đã thiết kế một kho lớn các biến thể thể thực khuẩn, mỗi biến thể có khả năng nhận ra một thụ thể hơi khác nhau. Họ cho thấy rằng việc điều trị vi khuẩn bằng kho thể thực khuẩn này, chứ không phải bằng một thể thực khuẩn duy nhất, hạn chế sự xuất hiện của kháng thuốc", Sorek, người không tham gia vào nghiên cứu cho biết.

Lu và Yehl hiện có kế hoạch áp dụng phương pháp này để nhắm mục tiêu các cơ chế kháng thuốc khác được sử dụng bởi khuẩn E. coli và họ cũng hy vọng sẽ phát triển các thể thực khuẩn có thể tiêu diệt các loại vi khuẩn gây hại khác. "Đây chỉ là khởi đầu, vì có rất nhiều 'giàn giáo' và vi khuẩn khác để nhắm mục tiêu", Yehl nói. Các nhà nghiên cứu cũng quan tâm đến việc sử dụng thể thực khuẩn như một công cụ để nhắm mục tiêu các chủng vi khuẩn cụ thể sống trong ruột người và gây ra các vấn đề sức khỏe.

"Có thể đánh trúng một cách có chọn lọc những chủng không có lợi này có thể mang lại cho chúng ta rất nhiều lợi ích về kết quả lâm sàng của con người", Lu nói.

Nghiên cứu được tài trợ bởi Cơ quan giảm thiểu mối đe dọa quốc phòng Hoa Kỳ, Viện sức khỏe quốc gia Hoa Kỳ, Phòng thí nghiệm nghiên cứu quân sự/ Văn phòng Nghiên cứu quân đội Hoa Kỳ thông qua Viện Công nghệ nano binh sĩ MIT (MIT Institute for Soldier Nanotechnologies) và Viện Ung thư quốc gia Hoa Kỳ.

http://news.mit.edu/2019/engineered-phage-viruses-drug-resistance-1003

https://www.healthline.com/health/phage-therapy#how-it-works