Thử nghiệm vaccine giai đoạn 3 ở Việt Nam: Những quyết định bất thường

Nếu như mục đích chính của thử nghiệm lâm sàng giai đoạn một và hai là để đánh giá tính an toàn và đáp ứng miễn dịch của vaccine thì giai đoạn ba còn có thêm một mục tiêu nữa, là tìm ra hiệu lực của vaccine, hay nói cách khác là xem vaccine có giúp người được tiêm phòng bệnh không. Để tìm ra con số này, các nhà sản xuất vaccine phải thực hiện trên hàng chục nghìn, thậm chí hàng trăm nghìn người. Trong đó, sẽ có một tỉ lệ nhất định người tình nguyện tham gia thử nghiệm được tiêm giả dược và những người còn lại sẽ được tiêm vaccine. Sau đó, những người này trở lại với cuộc sống của họ và có thể tiếp xúc với mầm bệnh trong điều kiện tự nhiên. Lấy ví dụ, có 40 nghìn người tham gia tiêm thử nghiệm giai đoạn ba, có 20 nghìn người tiêm giả dược và 20 nghìn người tiêm vaccine. Trong số những người được tiêm giả dược, có 200 người nhiễm bệnh còn trong nhóm đã tiêm vaccine, chỉ có 20 người nhiễm bệnh. Vậy rủi ro bị mắc bệnh nếu không tiêm vaccine là 200/20 nghìn = 1% còn rủi ro bị mắc bệnh nếu tiêm vaccine là 20/20 nghìn = 0,1%. Hiệu lực của vaccine sẽ được tính như sau: (0.01 – 0.001)/0.01 = 90%.

Khó khăn của thử nghiệm giai đoạn ba là phải có một số lượng số người bị mắc bệnh đủ lớn ở cả nhóm tiêm vaccine và nhóm tiêm giả dược mới giúp kết luận được hiệu lực phòng bệnh của vắc xin nghiên cứu. Đó là một phần lí do tại sao các cuộc thử nghiệm giai đoạn ba phải kéo dài hàng tháng thậm chí hàng năm trời để “chờ đợi” và theo dõi, đánh giá người tham gia thử nghiệm lâm sàng ở hai nhóm để xác định tỷ lệ mắc bệnh ở mỗi nhóm giúp cho kết luận hiệu lực vaccine. Trước một dịch bệnh hoàn toàn mới, các nhà sản xuất vaccine tiên phong không có lựa chọn nào khác, họ phải tính được hiệu lực của vaccine thì mới có thể được cấp phép rộng rãi.

Hãy nhớ lại vào thời điểm Pfizer/BioNTech tiến hành thử nghiệm vaccine của họ vào tháng bảy đến tháng 11/2020 ở Mỹ. Quốc gia này thời điểm đó đang có số ca đang nhiễm là khoảng 2 triệu người. Như vậy, cứ mỗi 200 người Mỹ thì có một người nhiễm COVID-19. Tính ra, để có khoảng 200 người nhiễm bệnh sau kì thử nghiệm, nhà sản xuất vaccine này cần phải thu tuyển ít nhất là 40 ngàn tình nguyện viên. Kết quả là, Pfizer/BioNTech có 43 nghìn người tham gia thử nghiệm và cuối cùng có 170 người mắc bệnh.

Việt Nam hiện nay, cứ 20 nghìn người mới có một người nhiễm COVID-19. Như vậy để có thể tính được hiệu lực vaccine, cần phải có một cuộc thử nghiệm trên quy mô vài triệu người. Thông thường, chi phí cho một người tham gia thử nghiệm lâm sàng (bao gồm xét nghiệm sàng lọc, xét nghiệm PCR, bảo hiểm) đã vào khoảng 20-30 triệu đồng. Vài triệu người sẽ là quy mô không tưởng với một nguồn lực khổng lồ!

Không phải chỉ vaccine của Việt Nam mà tất cả các vaccine trên thế giới đang gần về đích vào thời điểm này đều cùng gặp thách thức như vậy. Và phải có cách thử nghiệm khác.

Hiện nay đã có ít nhất năm vaccine “tiên phong” được WHO đề xuất sử dụng khẩn cấp bao gồm vaccine của Pfizer/BioNTech, Astrazeneca, Moderna, Sinopharm và Sinovac. Sắp tới sẽ có Sputnik V của Nga cũng sẽ nằm trong danh sách này. Các nhà sản xuất vaccine thế hệ sau kỳ vọng sẽ được cấp phép thông qua việc so sánh đối đầu với các vaccine đi trước. Trên thực tế, vào tháng ba vừa qua, Bộ Y tế đã tuyên bố rằng Việt Nam có thể có vaccine nội địa vào khoảng tháng chín năm nay, nếu sử dụng phương pháp đánh giá này.

So sánh đối đầu nhanh hơn nhiều so với thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên trên diện rộng. Người ta gọi đây là thử nghiệm “không thấp hơn” (non-inferiority), với mục đích chứng minh vaccine thử nghiệm có hiệu quả không kém vaccine đối chứng. Theo đó, người ta chỉ cần tiêm vaccine đang thử nghiệm và vaccine đối chứng đã được cấp phép cho hai nhóm người chưa hề tiêm vaccine. Để đảm bảo tính khách quan, thử nghiệm này phải được thực hiện ở cùng một địa điểm, cùng một thời điểm. Sau một thời gian ngắn, sẽ so sánh phản ứng miễn dịch ở hai nhóm. Nếu nhóm tiêm vaccine thử nghiệm có phản ứng miễn dịch lớn hơn hoặc bằng với nhóm tiêm vaccine đối chứng thì mục đích của thử nghiệm đã đạt được.

Thoạt nghe qua thì đơn giản. Nhưng vì giới khoa học chưa hiểu hết về Sars-CoV-2, chưa thống nhất về phản ứng miễn dịch của người với virus này, chưa đủ dữ liệu về hiệu quả lâu dài của các vaccine đã được cấp phép, nên những chỉ số nào, ở ngưỡng nào, có thể dùng để so sánh hai loại vaccine khác nhau? Hơn nữa, cơ chế miễn dịch của con người rất phức tạp, hai loại vaccine như thế nào thì được phép “đối đầu”?

Hiện nay, đối với vaccine COVID-19, WHO mới chỉ có hướng dẫn so sánh đối đầu với các vaccine “cùng một mẹ”. Tức là, so sánh đối đầu giữa cùng một vaccine Oxford/AstraZeneca nhưng sản xuất ba nơi khác nhau: châu Âu, Hàn Quốc và Ấn Độ (Trên thực tế thì trong danh sách các vaccine được WHO đề xuất cấp phép sử dụng khẩn cấp, AstraZeneca được sản xuất ở ba nơi này được coi là ba vaccine khác nhau).

Từ trước đến nay, các vaccine sản xuất ở Việt Nam được cấp phép thông qua so sánh đối đầu cũng là những vaccine được chuyển giao công nghệ từ các nước khác. Chẳng hạn như vaccine MR (vaccine phối hợp Sởi – Rubella) của POLYVAC – sản xuất trên công nghệ chuyển giao từ Nhật Bản dưới tài trợ của JICA hay vaccine.

Liệu trong tương lai người ta có thể cho phép so sánh vaccine “khác mẹ” nhưng tương đồng nhất định về công nghệ? Chẳng hạn như vaccine Oxford/AstraZeneca và vaccine COVIVAC của IVAC, Việt Nam, cùng phát triển dựa trên công nghệ vector virus (dù vector là khác nhau, AstraZeneca sử dụng Ardenovirus gây bệnh trên tinh tinh còn COVIVAC dùng virus gà rù Newcasltle)?

Ngoài ra, truyền thông nhắc nhiều đến kháng thể trung hòa virus như một chỉ số cho thấy tính khả quan của vaccine COVID-19. Nhưng chưa ai thống nhất được chỉ số này là bao nhiêu sẽ có hiệu quả bảo vệ người tiêm ra sao đối với virus Sars-CoV-2. Hơn nữa, đó cũng không phải là chỉ số duy nhất mà các nhà khoa học quan tâm để đo phản ứng miễn dịch của con người với virus này.

Rất có thể, sẽ sớm thôi, trong vài tuần nữa, thế giới sẽ đạt được những thống nhất trong việc thiết kế thử nghiệm so sánh đối đầu. Nhưng, nếu muộn hơn nhiều thì sao?

Hiện nay, thử nghiệm lâm sàng giai đoạn ba của Việt Nam được thực hiện trên hơn 10 nghìn người với mục đích tương tự như giai đoạn hai là kiểm tra tính an toàn và đáp ứng miễn dịch. Và nếu có kết quả tốt, Việt Nam sẽ tính đến việc cấp phép khẩn cấp với các vaccine nghiên cứu sản xuất trong nước. Sau đó, chúng ta có thể tiếp tục tìm kiếm cơ hội để thử nghiệm vaccine ở nước ngoài nhằm tính hiệu lực vaccine và chờ đợi hướng dẫn của WHO trong việc so sánh đối đầu vaccine.

Như vậy có ổn không? Sẽ có người suy nghĩ như vậy. Thực ra, cấp phép khẩn cấp không phải là sự công nhận tuyệt đối với vaccine. Đây có thể hiểu là một thử nghiệm giai đoạn ba kéo dài và mở rộng hơn. Theo đó, những người được tiêm sẽ được theo dõi cẩn trọng để xử lý kịp thời những phản ứng không mong muốn ở người tiêm hoặc thệm chí dừng chương trình tiêm chủng.

Nếu cấp phép khẩn cấp cho vaccine sản xuất trong nước, Việt Nam không phải là quốc gia duy nhất. Trước đó, Trung Quốc, Nga và gần đây là Cuba đã phê duyệt vaccine của mình khi mới kết thúc thử nghiệm giai đoạn hai. Bản thân Anh cũng phê duyệt khẩn cấp vaccine Pfizer/BioNTech trước khi thử nghiệm giai đoạn ba của vaccine này khép lại. Trong khi vaccine nước ngoài vô cùng khan hiếm và tình hình dịch bệnh ngày càng trở nên khó kiểm soát, chuyển giao công nghệ cũng không thể đạt được trong thời gian ngắn, đặt niềm tin vào vaccine nội địa có thể sẽ đem lại lợi ích nhiều hơn rủi ro.