Tương lai của cấy ghép nội tạng động vật trên người

David Bennett, 57 tuổi, đến từ Maryland, chỉ còn vài tuần để sống vì mắc bệnh tim. Ông có tiền sử không tuân theo các hướng dẫn điều trị nên không đủ điều kiện để cấy ghép, ít nhất là không đủ điều kiện để cấy ghép tim người.

Hồi tháng Một, các bác sĩ cho Bennett biết ông có thể được thử cấy ghép tim lợn. “Tôi biết cơ hội rất mù mờ, nhưng đó là lựa chọn cuối cùng", thông cáo báo chí từ Trung tâm Y tế Đại học Maryland ở Baltimore, nơi thực hiện ca cấy ghép, thuật lại lời Bennett. Ngày 7/1, các bác sĩ tại đây đã cấy ghép cho Bennett một trái tim lợn đã được biến đổi gen sao cho không bị cơ thể người đào thải.

Bennett sống được 8 tuần với trái tim mới. Sau khi Bennett qua đời, nhóm nghiên cứu phát hiện quả tim đã bị nhiễm một loại virus herpes ở lợn mà các xét nghiệm chưa phát hiện được.

Vài tuần cũng là khoảng thời gian dài đối với một ca cấy ghép khác loài. Các nhà nghiên cứu cấy ghép khác loài rất ấn tượng trước thử nghiệm này. “Thật sự nằm ngoài dự đoán của tôi khi bệnh nhân sống được tới hai tháng. Tôi nghĩ đó là một chiến thắng cho lĩnh vực này", Luhan Yang, kỹ sư sinh học và giám đốc điều hành của Qihan Biotech ở Hàng Châu, Trung Quốc, nói.

Bennett chỉ là một trong số nhiều trường hợp cấy ghép khác loài được đưa tin trong năm nay. Vài tháng sau, hai nhóm nghiên cứu độc lập khác báo cáo ghép thận lợn cho người chết não. Các thử nghiệm cho thấy cơ quan được cấy ghép sản xuất nước tiểu và không bị hệ thống miễn dịch đào thải, thậm chí cho đến 2-3 ngày sau thủ thuật. Tiếp nữa, các bác sĩ phẫu thuật đã thực hiện thêm 2 ca ghép tim lợn cho người chết não vào tháng 6 và tháng 7.

Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Mỹ (FDA) cho biết tại một cuộc họp báo hồi tháng 6 rằng ngày càng có nhiều nhóm nghiên cứu muốn bắt đầu các thử nghiệm lâm sàng chính thức về cấy ghép khác loài. Với dữ liệu từ hàng trăm con khỉ đầu chó đã sống tới 3 năm sau khi được cấy ghép các cơ quan hoặc tế bào của lợn - chủ yếu là tim, thận và tế bào đảo sản xuất insulin - nhiều nhà khoa học đang cố gắng thuyết phục cơ quan quản lý rằng cấy ghép khác loài đã sẵn sàng để thử nghiệm trên người.

Cấy ghép khác loài từ lâu đã là giấc mơ của các bác sĩ phẫu thuật và bệnh nhân, những người đang phải đối mặt với tình trạng thiếu hụt nghiêm trọng các cơ quan nội tạng phù hợp. Nếu phát triển thành công, kỹ thuật này sẽ giảm tải cho danh sách hàng nghìn bệnh nhân chờ ghép tạng. Chỉ riêng ở Mỹ đã có hơn 100.000 người - phần lớn họ sẽ chết trong khi chờ đợi.

Lợn có thể cung cấp nguồn nội tạng thay thế, bởi vì nội tạng lợn gần với nội tạng người về kích thước và giải phẫu, và lợn được chăn nuôi với số lượng lớn. Các cơ quan của lợn thậm chí có thể có một số lợi thế so với các cơ quan tương đương của người. Các ca phẫu thuật có thể được lên lịch trước và nội tạng được sử dụng mới, thay vì yêu cầu bệnh nhân và đội phẫu thuật phải có mặt ngay khi có thông báo người hiến tặng tương thích vừa qua đời.

Hơn nữa, các bác sĩ phẫu thuật có thể không biết tiền sử bệnh tật hoặc khuynh hướng di truyền của người hiến tặng. “Khi chúng tôi sàng lọc người hiến tặng, chúng tôi làm việc đó trong một giờ vì không có nhiều thời gian hơn”, Jay Fishman - chuyên gia về bệnh truyền nhiễm tại Bệnh viện Đa khoa Massachusetts, Boston - nói. Với lợn, họ có thời gian thực hiện các xét nghiệm không đủ thời gian làm ở người.

Vào đầu những năm 1990, lĩnh vực này vấp phải vấn đề lớn, hệ thống miễn dịch của người đào thải nội tạng khác loài. Bác sĩ phẫu thuật cấy ghép David Cooper tại Bệnh viện Đa khoa Massachusetts đã tìm ra giải pháp, sau khi phát hiện hệ thống miễn dịch của người phản ứng chủ yếu với một phân tử đường trên bề mặt tế bào lợn, tên là α-Gal. Việc biến đổi gen lợn để ngăn các tế bào tạo ra α-Gal đã giúp nội tạng lợn tồn tại lâu hơn khi được cấy ghép cho các loài linh trưởng không phải người.

Sự ra đời của công nghệ chỉnh sửa gen CRISPR–Cas9 vào những năm 2010 là chất xúc tác tiếp theo cho lĩnh vực, giúp dễ dàng chỉnh sửa không chỉ gen liên quan đến sản xuất α-Gal mà còn nhiều gen khác để giúp nội tạng tương thích hơn nữa. Một số công ty đang phát triển nội tạng lợn với những điểm sửa đổi khác nhau, nhưng đến nay vẫn chưa có phương án sửa đổi nào được phê duyệt chính thức để sử dụng trong cấy ghép khác loài.

Những con lợn được sử dụng trong ca cấy ghép của Bennett được sản xuất bởi công ty Revivicor ở Blacksburg, Virginia, và có 10 điểm chỉnh sửa gen. Công ty đã thay đổi 4 gen của lợn và thêm vào 6 gen của người. Trong 6 gen đó, 4 gen ngăn chặn phản ứng miễn dịch và 2 gen ngăn đông máu.

Một số công ty cung cấp nội tạng lợn dùng trong cấy ghép có cách tiếp cận khác. Makana Therapeutics, có trụ sở tại Miami, Florida, chỉ chỉnh sửa 3 gen ở lợn. Người sáng lập Joe Tector cho biết những thay đổi này đều nhằm ngăn chặn các kháng thể của người tấn công cơ quan cấy ghép, và là những điểm thay đổi đã chứng minh hiệu quả rõ ràng nhất.

Eckhard Wolf - nhà sinh học phân tử tại Đại học Ludwig Maximilian, Munich, Đức - đồng ý với quan điểm này. “Chiến lược chung là giữ cho việc chỉnh sửa đơn giản nhất có thể", Wolf nói. Nhóm Wolf đã chỉnh sửa 5 gen trên một giống lợn nhỏ hoang dã từ New Zealand. Lứa lợn chỉnh sửa gen đầu tiên được sinh ra vào tháng 9. Wolf cho biết nếu mọi việc suôn sẻ khi nhóm cấy ghép tim lợn cho khỉ đầu chó, các thử nghiệm tương tự của họ trên người có thể sẽ được phê duyệt trong vòng 3 năm.

Ghép tạng cho người chết não có thể là bước trung gian. Bác sĩ phẫu thuật Robert Montgomery tại Đại học New York, người đứng đầu một trong những nhóm cấy ghép thận năm nay, đang lên kế hoạch thực hiện nhiều ca ghép thận hơn ở những người chết não, trước khi áp dụng kỹ thuật vào các thử nghiệm lâm sàng liên quan đến người sống. Họ sử dụng lợn Revivicor nhưng chỉ có một biến đổi gen duy nhất, liên quan đến α-Gal. Montgomery lo ngại rằng kết hợp nhiều điểm chỉnh sửa gen có thể gây ra những tương tác không thể lường trước.

Các nhà nghiên cứu khác thì nghĩ rằng các thử nghiệm trên người sống sẽ là cách tốt nhất để xác định xem cơ thể có đào thải nội tạng vài tháng sau khi cấy ghép hay không. Theo Jayme Locke - bác sĩ phẫu thuật cấy ghép tại Đại học Alabama, Birmingham, người đứng đầu một nhóm cấy ghép thận khác - việc duy trì các thiết bị hỗ trợ sự sống cho những người chết não trong thời gian dài như vậy có thể được coi là phi đạo đức. Locke cho biết đang nỗ lực nộp đơn lên FDA để được phép thử nghiệm lâm sàng, cũng dùng thận từ lợn Revivicor.

Các thử nghiệm ngoài tim và thận cũng đang được lên kế hoạch. Hawthorne cho biết các mô khác, chẳng hạn như các tế bào sản xuất insulin, có thể không kích hoạt nhiều phản ứng miễn dịch đào thải, và chỉ cần một số chỉnh sửa gen đơn giản. Nhóm Hawthorne đã tạo ra một loại lợn cung cấp tế bào sản xuất insulin không mang α-Gal và mang thêm 2 gen làm giảm phản ứng miễn dịch của người. Hồi tháng 6, nhóm báo cáo rằng các tế bào này đã chữa khỏi bệnh tiểu đường ở năm con khỉ đầu chó sau khi được cấy ghép. Chúng sống gần 2 năm mà không cần insulin hoặc thuốc ức chế miễn dịch.

Hawthorne hiện đang lên kế hoạch thử nghiệm lâm sàng các tế bào này ở những người mắc bệnh tiểu đường loại 1 nghiêm trọng, khiến lượng đường trong máu giảm đột ngột. Hawthorne cho biết nếu tìm được tài trợ và được cơ quan quản lý chấp thuận thì thử nghiệm có thể bắt đầu trong vòng một năm. Một số nghiên cứu trước đây cũng phát hiện các tế bào sản xuất insulin của lợn dường như an toàn ở người.

Tình trạng nhiễm virus ở Bennett là một trong những lo ngại lớn nhất của các cơ quan quản lý về cấy ghép khác loài.

Các bệnh ảnh hưởng đến lợn có thể truyền từ các cơ quan cấy ghép sang người. Qihan Biotech đã phải tạm dừng các thử nghiệm cấy ghép khác loài vào đầu năm nay sau khi dịch tả lợn châu Phi bùng phát ở Trung Quốc.

Lợn có các retrovirus nội sinh (PERV) nằm trong bộ gen. Virus này không lây nhiễm vào lợn từ môi trường, mà được di truyền từ thế hệ trước. Chúng vô hại đối với lợn, nhưng các nghiên cứu còn tranh cãi về việc liệu chúng có thể nhảy từ tế bào lợn sang tế bào người và có gây hại cho người hay không.

Fishman cho biết, ngay cả khi có thể loại bỏ PERV và các mầm bệnh đã biết, thì vẫn tồn tại các virus lạ gây bệnh. “Vẫn còn những mầm bệnh chưa biết có thể đến từ lợn. Chẳng hạn, một người có phổi được cấy ghép khác loài có thể nhiễm một loại virus đường hô hấp chỉ lây nhiễm cho lợn", Fishman nói.

Thậm chí có nguy cơ virus tái tổ hợp trong cơ thể người để tạo ra mầm bệnh mới, giống như virus cúm ở chim, dơi và lợn.

FDA khuyến cáo, để giảm thiểu rủi ro cho sức khỏe cộng đồng, nội tạng lợn chỉ được cấy ghép cho những người không còn lựa chọn nào khác và chất lượng cuộc sống của họ sẽ được cải thiện đáng kể nhờ ca phẫu thuật. Cơ quan này cho biết họ có chính sách theo dõi bệnh nhân lâu dài và cấm những người được cấy ghép nội tạng lợn hiến máu để hạn chế nguy cơ lây truyền bệnh.

Trái tim của Bennett được phát hiện có chứa cytomegalovirus ở lợn (CMV), một thành viên của họ herpesvirus thường lây nhiễm cho lợn. Vẫn chưa rõ liệu đây có phải nguyên nhân gây tử vong hay không. Nhà nghiên cứu Muhammad Mohiuddin tại Trung tâm Y tế Đại học Maryland, người dẫn đầu thử nghiệm cấy ghép cho Bennett, nói không có bằng chứng nào cho thấy virus đã làm hỏng tim. Mohiuddin cũng chắc chắn rằng virus không lây sang phần còn lại của cơ thể Bennett. Có thể các cơ quan của bệnh nhân đã bị tổn thương do căn bệnh hoặc do các biến chứng không liên quan đến virus xảy ra sau cấy ghép.

Tuy nhiên, Mohiuddin không loại trừ khả năng virus đã đóng một vai trò nào đó. Revivicor sau đó đã kiểm tra lợn của họ để tìm CMV cùng với các mầm bệnh khác, và khẳng định rằng lợn sạch bệnh. Mohiuddin và những người khác nghi ngờ rằng virus tiềm ẩn trong nội tạng và chỉ có thể phát hiện được bằng cách xét nghiệm kháng thể. Revivicor cho biết họ đã phát triển các xét nghiệm CMV nhạy hơn.

Nhóm Mohiuddin có kế hoạch thực hiện thêm các ca phẫu thuật tương tự sau khi đảm bảo rằng lợn "sạch". Mohiuddin nói ông liên tục được các trung tâm y tế mời thực hiện các thử nghiệm tương tự, nhưng ông đều từ chối - ông muốn hiểu cặn kẽ về ca cấy ghép cho Bennett, trước khi bắt đầu thử nghiệm mới.