Nobel Y học 2021: Khám phá về cách cơ thể cảm nhận nhiệt độ và va chạm

David Julius đã lấy hợp chất cay capsaicin từ ớt để gây cảm giác nóng, và xác định được một “cảm biến” ở đầu sợi thần kinh trong da đáp ứng với nhiệt. Ardem Patapoutian đã dùng các tế bào nhạy với áp lực để phát hiện một nhóm các “cảm biến” đáp ứng với kích thích cơ học trong da và nội tạng. Những phát hiện đột phá này đã khởi đầu cho những hoạt động nghiên cứu tích cực dẫn đến sự gia tăng nhanh chóng hiểu biết của nhân loại về cách hệ thần kinh con người cảm nhận các kích thích nóng, lạnh và cơ học. Các chủ nhân giải Nobel Y học năm nay đã xác định được các mối liên kết quan trọng còn thiếu để hoàn thiện hiểu biết của chúng ta về sự tương tác phức tạp giữa các giác quan và môi trường xung quanh.

Một trong những bí ẩn lớn của nhân loại là làm thế nào chúng ta cảm nhận được môi trường xung quanh. Các cơ chế ẩn dưới các giác quan luôn khơi gợi óc tò mò của con người suốt hàng nghìn năm qua: ánh sáng được mắt nhận biết như thế nào, sóng âm ảnh hưởng ra sao đến tai trong, các hợp chất hóa học khác nhau tương tác với các thụ thể trong mũi và miệng để tạo ra mùi vị như thế nào. Hãy tưởng tượng bạn đang đi chân trần trên bãi cỏ vào một ngày hè oi bức. Bạn có thể cảm nhận sức nóng từ Mặt trời, làn gió lướt qua da và sự vuốt ve của những ngọn cỏ dưới chân. Những ấn tượng về nhiệt độ, sờ chạm và chuyển động này rất thiết yếu cho sự thích nghi của chúng ta với môi trường luôn thay đổi xung quanh.

Triết gia René Descartes, từ thế kỷ 17, đã hình dung những sợi chỉ nối những vùng khác nhau của da với não. Bằng cách này, bàn chân trần chạm vào ngọn lửa sẽ gửi tín hiệu cơ học đến não. Các khám phá sau này đã tiết lộ sự tồn tại của các tế bào thần kinh (neuron) cảm giác chuyên biệt cho nhiệm vụ ghi nhận những thay đổi của môi trường. Joseph Erlanger và Herbert Gasser đã nhận giải Nobel Sinh lý học – Y học năm 1944 nhờ khám phá các loại sợi thần kinh cảm giác khác nhau phản ứng với từng kiểu kích thích đặc trưng, ví dụ như phản ứng với sự sờ chạm đau và không đau. Kể từ đó, người ta đã chứng minh rằng các tế bào thần kinh mang tính biệt hóa cao độ để phát hiện và dẫn truyền các loại kích thích khác nhau cho phép nhận biết nhiều sắc thái của môi trường xung quanh, ví dụ, khả năng cảm nhận sự khác biệt về kết cấu bề mặt thông qua đầu ngón tay, hoặc khả năng phân biệt giữa sự ấm áp dễ chịu với nhiệt độ nóng gây đau.

Trước khi David Julius và Ardem Patapoutian công bố các phát hiện mới, hiểu biết của chúng ta về cách hệ thần kinh nhận biết và diễn giải môi trường vẫn là câu hỏi căn bản chưa được trả lời: nhiệt độ và kích thích cơ học chuyển đổi thành xung điện trong hệ thần kinh như thế nào?

Cuối những năm 1990, David Julius tại Đại học California, San Francisco (UCSF) nhìn ra khả năng đạt được tiến bộ lớn bằng cách phân tích cách hợp chất capsaicin gây cảm giác nóng rát khi chúng ta tiếp xúc với ớt. Khi đó Capsaicin được biết đến là một chất kích hoạt các tế bào thần kinh gây cảm giác đau, nhưng cơ chế thực sự của điều này vẫn còn bí ẩn. Julius và các đồng nghiệp đã tạo một thư viện gồm hàng triệu mảnh DNA tương ứng với các gene được biểu hiện trong các tế bào thần kinh cảm giác có thể phản ứng với đau, nhiệt và sờ chạm. Cùng với đồng nghiệp, Julius đặt giả thuyết rằng thư viện sẽ gồm một đoạn DNA mã hóa protein có khả năng phản ứng với capsaicin. Họ cần mẫn biểu hiện các gene riêng lẻ từ thư viện này trong các tế bào được nuôi cấy vốn không phản ứng với capsaicin.

Kết quả là họ đã xác định được một gene khiến tế bào phản ứng với capsaicin. Các thí nghiệm sau đó cho thấy gene mã hóa một kênh ion và thụ thể capsaicin mới được đặt tên là TRPV1. Khi Julius nghiên cứu khả năng đáp ứng với nhiệt của protein, ông đã nhận ra mình phát hiện được một thụ cảm nhiệt bị hoạt hóa ở ngưỡng nhiệt gây đau.

Phát hiện TRPV1 là bước đột phá lớn dẫn đường cho sự khám phá các thụ cảm nhiệt khác. Độc lập với nhau, David Julius và Ardem Patapoutian đều sử dụng chất menthol để xác định thụ thể TRPM8 bị hoạt hóa bởi lạnh. Các kênh ion liên quan đến TRPV1 và TRPM8 bị hoạt hóa bởi các mức nhiệt độ khác nhau được xác định. Nhiều phòng thí nghiệm đã nghiên cứu vai trò cảm thụ nhiệt của các kênh này bằng cách sử dụng chuột bị bất hoạt các gene tương ứng. Khám phá TRPV1 của David Julius là bước đột phá cho phép chúng ta hiểu được các nhiệt độ khác nhau khởi phát các tín hiệu điện trong hệ thần kinh như thế nào.

Trong khi các cơ chế tạo ra cảm giác nhiệt đã được phát hiện, các nhà khoa học vẫn chưa rõ cách các kích thích cơ học chuyển đổi thành cảm giác chạm và áp lực. Trước đó, các nhà nghiên cứu đã tìm thấy cảm biến cơ học trên vi khuẩn, nhưng cơ chế này trên động vật có xương sống vẫn chưa được biết. Ardem Patapoutian, làm việc tại viện nghiên cứu Scripps, La Jolla, California, Mỹ, mong muốn xác định được các thụ thể khó nắm bắt này.

Patapoutian cùng các cộng sự lần đầu tiên xác định được một dòng tế bào phát ra tín hiệu điện có thể đo được khi các tế bào riêng lẻ bị chọc bởi micropipette. Người ta giả định thụ thể bị hoạt hóa bởi lực cơ học cũng là một kênh ion và đã đưa ra 72 gene tiềm năng có thể là gene mã hóa thụ thể này. Các gene lần lượt bị bất hoạt, và cuối cùng, một gene khiến tế bào mất nhạy cảm với đầu kim micropipette được xác định. Nó mã hóa cho một kênh ion hoàn toàn mới, được đặt tên Piezo1 (theo chữ píesi, trong tiếng Hy Lạp nghĩa là áp suất). Một gene thứ hai tương tự mã hóa cho kênh ion Piezo2 cũng được tìm thấy. Các neuron cảm giác cho thấy biểu hiện thụ thể Piezo ở mức độ cao và các nghiên cứu sau này đã xác nhận rằng Piezo1 và Piezo2 là các kênh ion bị hoạt hóa trực tiếp bởi áp lực lên màng tế bào.

Đột phá của Patapoutian đã dẫn đến một loạt các bài báo từ nhóm nghiên cứu của ông, mô tả sự cần thiết của kênh ion Piezo đối với xúc giác. Piezo cũng được chứng minh là đóng vai trò quan trọng trong cảm nhận vị trí và chuyển động của cơ thể (proprioception). Các nghiên cứu sâu hơn đã cho thấy Piezo1 và Piezo2 cũng đóng vai trò điều chỉnh các quá trình sinh lý quan trọng như huyết áp, hô hấp và kiểm soát bàng quang tiết niệu.

Những phát hiện đột phá về các kênh ion TRPV1, TRPM8 và Piezo của hai chủ nhân Nobel Y học năm nay giúp chúng ta hiểu được nóng, lạnh và lực cơ học kích hoạt các xung thần kinh cho phép cơ thể nhận thức và thích ứng với thế giới xung quanh. Các kênh TRP và Piezo đóng vai trò trung tâm đối với khả năng nhận thức nhiệt độ. Kênh Piezo2 quan trọng cho xúc giác và khả năng cảm nhận vị trí và chuyển động của các bộ phận cơ thể. Các kênh TRP và Piezo đóng góp vào nhiều chức năng sinh lý phụ thuộc vào thụ cảm nhiệt và kích thích cơ học. Thành tựu đoạt giải Nobel năm nay đã khởi nguồn cho nhiều nghiên cứu tích cực để làm sáng tỏ các chức năng của các kênh ion nêu trên trong nhiều quá trình sinh lý khác nhau. Kiến thức này đang được vận dụng để phát triển các phương pháp điều trị một loạt các bệnh khác nhau, bao gồm các cơn đau mạn tính.