COVIVAC: Vượt qua từng rào cản

Tuy không phải chịu cảnh đón nhận sự quan tâm, chú ý thái quá của truyền thông cũng như mạng xã hội như Nanogen và vaccine Nanocovax nhưng IVAC bước vào giai đoạn thử nghiệm thứ hai không phải không chịu nhiều sức ép. Làn sóng thứ tư của đại dịch COVID-19 đã lan rộng trên nhiều tỉnh thành trên cả nước, đặc biệt tại TPHCM và Bình Dương, khiến những người bình tĩnh cũng phải cảm thấy sốt ruột. Nhiều cuộc điện thoại, nhiều nơi đã đặt câu hỏi với IVAC “bao giờ có vaccine?”, “tại sao chưa có vaccine?”…, thay cho câu hỏi nghi ngờ trước đây “vaccine nội có thật sự hiệu quả?”. Sự cấp bách của dịch bệnh khiến người ta cần kíp một liều vaccine hơn là chờ đợi thử nghiệm cho đúng quy trình. Có thể, kết quả thử nghiệm giai đoạn một của COVIVAC khiến người ta cảm thấy lạc quan tin tưởng hơn. Tuy vậy, khi trao đổi với báo KH&PT về tính khả thi của COVIVAC, TS. Dương Hữu Thái, Viện trưởng IVAC vẫn giữ được sự thận trọng cần thiết của người phát triển một sản phẩm phải đáp ứng được những yêu cầu ngặt nghèo và khắc nghiệt: “Dù vaccine đạt yêu cầu về an toàn, độ dung nạp và tính sinh miễn dịch tốt nhưng vì cỡ mẫu nhỏ của giai đoạn một nên chúng tôi chưa thể đánh giá là rất tốt, rất cao dù số liệu thực tế thể hiện như vậy”.

Có lẽ, trong sự nghiệp của người làm nghề vaccine, chưa khi nào TS. Dương Hữu Thái, PGS. TS Lê Văn Bé và những người ở IVAC lại phải phát triển một loại sản phẩm trong sức ép đại dịch và nhu cầu vaccine tăng lên từng ngày như vậy. Lần đầu tiên, họ phải chỉnh sửa lại “kịch bản” thử nghiệm lâm sàng của mình, đó là không sử dụng giả dược để tiêm cho người tình nguyện như cách làm truyền thống nữa mà thay vào đó là tiêm AstraZeneca. “Chúng tôi đã đề xuất lên Hội đồng Y đức là điều chỉnh kế hoạch, không dùng liều giả dược đối chứng do dịch bệnh đang gia tăng, rất có thể người được tiêm giả dược bị phơi nhiễm virus, nguy hiểm đến tính mạng. Thay vào đó, họ sẽ được tiêm vaccine có cùng nền tảng công nghệ như AstraZeneca”, PGS. TS Lê Văn Bé giải thích. Đề xuất của IVAC đã được Hội đồng Đạo đức trong nghiên cứu y sinh học Quốc gia ủng hộ trước ngày khởi động giai đoạn hai.

Dẫu vậy, đây là thay đổi duy nhất trong kế hoạch triển khai thử nghiệm lâm sàng giai đoạn hai, PGS. TS Lê Văn Bé cho biết. “Dù diễn ra trong bối cảnh đại dịch thì tất cả các quy trình còn lại, chúng tôi đều tuân thủ một cách chặt chẽ quy định của Hội đồng Y đức cũng như của quốc tế’, ông nói.

Việc tuân thủ một cách chặt chẽ quy định khiến IVAC không thể tự đẩy nhanh tiến độ như mong muốn của mọi người. Ba ngày sau khi Hội đồng Y đức chính thức chấp thuận đề cương nghiên cứu giai đoạn hai COVIVAC vào ngày 7/8/2021, IVAC cùng Viện Vệ sinh dịch tễ Trung ương (NIHE) cùng với lực lượng y tế địa phương tiến hành sàng lọc đội ngũ tình nguyện ở huyện Vũ Thư, Thái Bình để chọn ra 375 người thuộc hai nhóm tuổi từ 18-59 và trên 60 tuổi. Họ được phân thành ba nhóm tiêm COVIVAC với hai mức liều 3 µg, 6 3µg và tiêm AstraZeneca đối chứng. Trả lời báo chí bên lề: “Mục tiêu chính của chúng tôi trong giai đoạn hai là nhằm đánh giá tính an toàn và tính sinh miễn dịch của vaccine COVIVAC ở hai mức liều này, qua đó chọn ra một mức liều tối ưu cho thử nghiệm lâm sàng giai đoạn ba”, PGS. TS Lê Văn Bé trao đổi qua điện thoại.

Việc lựa chọn mức liều vaccine cũng là một bài toán cần giải. Ở giai đoạn một, 120 người tình nguyện tại Đại học Y Hà Nội đã được tiêm COVIVAC với các mức 1 µg, 3 µg, 10 µg và 1 µg cộng tá dược (giai đoạn này có 20 người tiêm giả dược). Sau khi theo dõi tiến triển đáp ứng miễn dịch ở giai đoạn này, nhóm nghiên cứu của IVAC đã đề xuất, trong bối cảnh sản xuất vaccine đại dịch, mức liều 3 µg là lựa chọn hợp lý nhất, đây cũng là mức liều chuyển tiếp vào thử nghiệm lâm sàng giai đoạn hai. Ngoài ra, 6 µg được IVAC xác định là mức liều trung gian giữa hai liều 3 và 10 µg để thử nghiệm cùng.

Sự hiện diện của vaccine AstraZeneca với 50 người được lựa chọn để đối chứng với COVIVAC trong thử nghiệm lâm sàng giai đoạn hai khiến nhiều người thắc mắc “liệu đây có phải là một cuộc thử nghiệm đối đầu giữa hai loại vaccine cùng công nghệ để IVAC có thể gối thử nghiệm giai đoạn hai và ba?”. Tuy nhiên, PGS. TS Lê Văn Bé cho biết, không thể thực hiện thử nghiệm đối đầu giữa hai loại vaccine này trên con số 375 người tình nguyện vì cỡ mẫu nhỏ. Về thực chất, việc thăm dò đáp ứng miễn dịch của từng mức liều COVIVAC với đáp ứng miễn dịch của AstraZeneca đối chứng chỉ nhằm để chuẩn bị thiết kế tốt hơn cho nghiên cứu giai đoạn ba.

Cuộc thử nghiệm lâm sàng giai đoạn hai sẽ kết thúc vào ngày 20/9, nghĩa là sau khi mũi hai được tiêm trọn vẹn cho những người tham gia thử nghiệm. Sau khi tiêm mũi hai, họ sẽ tiếp tục được theo dõi sức khỏe tại nhà và lấy mẫu máu vào 14 ngày và sáu tháng sau tiêm nhằm để nhóm thực hiện đo lường lượng kháng thể sản sinh trong máu chống lại virus SARS-CoV-2, từ đó xác định tính hiệu quả của vaccine. Vào tháng 10/2021, các mẫu thu được từ những người tình nguyện sau 14 ngày sẽ được gửi đi làm xét nghiệm miễn dịch tại tổ chức dịch vụ vaccine NEXELIS ở Laval, Quebec (Canada), nơi được WHO công nhận là đạt tiêu chuẩn làm xét nghiệm. “Như vậy vào tháng 11, chúng tôi sẽ có báo cáo giữa kỳ về kết quả thực nghiệm lâm sàng giai đoạn hai với Hội đồng Y đức”, TS. Dương Hữu Thái cho biết.

Sự nghiêm ngặt của quá trình thử nghiệm vaccine khiến người ta phải ngạc nhiên. Trong trường hợp của COVIVAC, IVAC chỉ xuất hiện với vai trò nhà tài trợ, cung cấp sản phẩm cho tổ chức thử nghiệm lâm sàng là Viện Vệ sinh dịch tễ Trung ương (NIHE) chứ không có quyền tham gia thực hiện hoặc điều chỉnh kết quả. Để đảm bảo cho tính khách quan của nghiên cứu thực nghiệm này, họ phải mời Trung tâm xuất sắc về thông tin y sinh và y tế công cộng BIOPHICS của Đại học Mahidol (Thái Lan) làm đơn vị quản lý dữ liệu độc lập, mời Vietstar, tổ chức Nghiên cứu theo hợp đồng (CRO) chuyên cung cấp dịch vụ nghiên cứu lâm sàng toàn diện cho phát triển các sản phẩm dược phẩm và công nghệ sinh học, làm đơn vị giám sát độc lập nghiên cứu… “Dù trong bối cảnh của đại dịch, IVAC cũng muốn chấp hành đủ các quy định của thử nghiệm lâm sàng của Bộ Y tế cũng như quốc tế để kiểm chứng chất lượng sản phẩm của mình”, PGS. TS Lê Văn Bé cho biết.

Vai trò độc lập của các bên tham gia một thử nghiệm lâm sàng vaccine được nêu rất cao. Ví dụ khi nhận được mẫu gửi từ Việt Nam sang, Phòng xét nghiệm NEXELIS Canada sẽ làm xét nghiệm miễn dịch và báo cáo kết quả cho BIOPHICS để cơ quan quản lý dữ liệu này xử lý phân tích độc lập về thống kê dữ liệu an toàn và miễn dịch. Sau đó, BIOPHICS sẽ làm báo cáo phân tích dữ liệu trực tiếp cho Ban đánh giá an toàn và dữ liệu độc lập (DSMB). Đây là cơ sở để DSMB họp kín, đánh giá độc lập về kết quả an toàn và gửi khuyến nghị về an toàn, đề xuất hướng chọn liều cho IVAC và gửi báo cáo dưới dạng bảo mật thông tin cho Hội đồng đạo đức (Bộ Y tế). “Nhìn chung, các bên như NIHE và IVAC không được phép tiếp cận kết quả khi chưa xử lý”, PGS. TS Lê Văn Bé giải thích.

Trong quá trinh thực hiện thử nghiệm lâm sàng, mặc dù chủ nhiệm là giáo sư Đặng Đức Anh sẽ phải báo cáo cập nhật tiến độ 3 ngày/lần cho văn phòng Hội đồng Đạo đức nhưng Hội đồng vẫn có quyền thực hiện các chuyến thanh tra và kiểm tra bất kỳ. Bên cạnh đó, một nhóm giám sát theo đề cương (PSRT) sẽ họp đánh giá an toàn sau tiêm một lần/tuần để đưa ra khuyến nghị cho chủ nhiệm và nhóm nghiên cứu về an toàn và có thực hiện tiếp theo kế hoạch hay không…

Đây cũng là quy trình mà IVAC đã thực hiện với sản phẩm vaccine cúm mùa – đã được Bộ Y tế cấp phép vào năm 2019, và sản phẩm vaccine cúm đại dịch cúm A/H5N1 – đã kết thúc ba giai đoạn thử nghiệm và hiện hồ sơ cấp phép đang chờ Bộ Y tế phê duyệt. Việc tuân thủ quy trình và những kết quả ban đầu của COVIVAC đã khiến những người quan sát cảm thấy lạc quan. Vào chiều ngày 19/8/2021, một ngày sau những mũi tiêm đầu tiên ở Vũ Thư, Thái Bình, Thứ trưởng Bộ Y tế Trần Văn Thuấn đã phát biểu với báo giới, các cơ quan chức năng của Bộ sẽ sẵn sàng đánh giá kết quả báo cáo đánh giá giữa kỳ. Nếu kết quả tốt, chọn được liều phù hợp và khẳng định được tính sinh miễn dịch thì Bộ Y tế sẽ chấp thuận để IVAC triển khai ngay thử nghiệm lâm sàng giai đoạn ba. Ông hy vọng, nếu tháng 12 sẽ có kết quả ban đầu của giai đoạn ba và vaccine chứng minh được độ an toàn, tính sinh miễn dịch cao… thì IVAC có thể đề xuất Hội đồng đạo đức, Hội đồng cấp phép để xem xét, cấp phép trong điều kiện khẩn cấp.

Nếu mọi việc thông đồng bén giọt thì rất có thể COVIVAC sẽ được chấp thuận gối đầu giai đoạn quyết định. IVAC vừa chờ đợi, vừa lo ngại pha này, bởi lẽ, đây sẽ là một thử nghiệm đầy tốn kém về tiền bạc. “IVAC là một đơn vị công lập tự chủ trực thuộc Bộ Y tế, không biết lấy tiền ở đâu cho thử nghiệm đó”, PGS. TS Lê Văn Bé từng trao đổi với KH&PT như vậy.

Kinh phí cho thử nghiệm giai đoạn ba lớn hơn rất nhiều so với hai giai đoạn trước bởi nó liên quan trực tiếp đến lượng người tham gia. Ví dụ, riêng đợt thử nghiệm pha cuối của Nanocovax là 13.000 người, do đó với COVIVAC cũng tương tự. “Số lượng người tham gia có thể lên tới hàng chục ngàn người và thời gian theo dõi cũng phải đủ dài mới có thể phát hiện ra được các dấu hiệu của các biến cố bất lợi nghiêm trọng mà hiếm gặp, thường thì phải 12 tháng hoặc là hơn. Theo quy định, pha ba sẽ phải thực hiện ở nhiều vùng địa lý khác nhau, với nhiều lứa tuổi khác nhau…”, PGS. Lê Văn Bé nói. Trong bối cảnh đại dịch, nếu báo cáo giữa kỳ về sự an toàn, tính sinh miễn dịch, hiệu quả bảo vệ trong nhóm vaccine và nhóm đối chứng đạt yêu cầu thì Hội đồng đạo đức xem xét phê duyệt như trường hợp của Nanocovax. “Tuy nhiên, vẫn phải tiếp tục theo dõi thử nghiệm cho đến hết thời gian và tiếp tục ba tháng một, ba tháng một báo cáo kết quả với Hội đồng”, ông lưu ý…

Nhưng thật may mắn, nút thắt được gỡ từng bước, từng bước một. Thứ nhất, trong những ngày qua, chính phủ đã đồng ý cấp cho IVAC hơn 8 tỷ đồng từ Quỹ Vaccine, bổ sung vào phần còn thiếu của kinh phí giai đoạn một và hai. Thứ hai, Bộ Y tế mới ban hành thông tư số 11 hướng dẫn đăng ký lưu hành vaccine phòng COVID-19 trong trường hợp cấp bách đồng thời đề nghị IVAC dự tính kế hoạch giai đoạn ba, trong đó có tính cả kinh phí để có thể tìm hướng giải quyết.

Tuy đến thời điểm này, chưa hẳn nút thắt về kinh phí cho giai đoạn ba đã được giải tỏa nhưng những người làm vaccine ở IVAC đã có thể “mơ mộng” về chặng cuối. Dẫu chưa quyết thì ngả đường thử nghiệm đối đầu giữa COVIVAC và một vaccine cùng nền tảng công nghệ đã được cấp phép là một giải pháp hợp lý, vừa đỡ tiết kiệm kinh phí và thời gian. Rất có thể, họ sẽ chọn AstraZeneca, vaccine đồng hành cùng họ ở giai đoạn hai, để đối đầu với công thức không thua kém. Nói nôm na, so sánh không thua kém ở đây là so sánh đáp ứng miễn dịch với vaccine mà người ta đã biết về hiệu quả bảo vệ. Khi bắc cầu so sánh về đáp ứng ứng miễn dịch với một vaccine đã biết hiệu quả bảo vệ rồi, chúng ta có thể ngoại suy hiệu quả bảo vệ của IVAC. Đương nhiên ở đây không phải ngoại suy vô chừng bởi có những hướng dẫn cụ thể của WHO, EU về so sánh tỉ suất trong thử nghiệm đối đầu như vậy. Mình phải theo như thế”, PGS. TS Lê Văn Bé cho biết.

Vậy điều gì sẽ đến với COVIVAC, nếu vượt qua thử thách cuối này? Trong một cuộc trao đổi vào cuối tháng 7/2021, TS. Dương Hữu Thái cho biết, “nếu các kết quả nghiên cứu thuận lợi và theo đúng kỳ vọng thì IVAC hướng đến việc COVIVAC được cấp phép có điều kiện vào đầu năm 2022”.