Tìm ra cấu trúc protein giúp cúm B xâm nhập vào tế bào

"Nếu có thể chặn kênh proton này thì có cách để ức chế nhiễm cúm," Mei Hong, giáo sư hóa học của MIT và là một trong các tác giả của nghiên cứu cho biết. "Các nhà hóa học và dược học cần cấu trúc phân giải nguyên tử cho protein này [protein M2] để bắt đầu thiết kế các phân tử nhỏ có thể ngăn chặn nó."

Có ba loại virus cúm - A, B và C - và mỗi loại tạo ra một phiên bản protein M2 khác nhau. M2 là một kênh ion (các protein màng lỗ chân lông cho phép các ion đi qua) đưa các proton qua màng ngoài, lớp vỏ lipid, vào bên trong virus. Những proton này thường chảy vào trong, làm cho bên trong virus có tính axit hơn. Tính axit này giúp virus hợp nhất lớp vỏ lipid của nó với màng của khoang tế bào và cho phép virus giải phóng DNA vào tế bào bị nhiễm bệnh.

Cho đến nay, hầu hết các nghiên cứu về cấu trúc của protein M2 đều tập trung vào phiên bản M2 được tìm thấy trong cúm A, dạng cúm phổ biến nhất và xảy ra sớm hơn trong mùa cúm. Trong nghiên cứu này, các nhà nghiên cứu tập trung vào phiên bản M2 được tìm thấy trong virus cúm B, vốn thường chiếm ưu thế vào tháng 3 và tháng 4.

Nhưng trái ngược với các kiểu nhiễm cúm theo mùa trước đây, mùa đông này cúm B cũng chiếm ưu thế bất thường, chiếm 67% tất cả các trường hợp cúm được báo cáo cho Trung tâm Kiểm soát Dịch bệnh Hoa Kỳ kể từ tháng 9 năm ngoái.

Phiên bản A và B của M2 khác nhau đáng kể về trình tự axit amin, vì vậy Hong và các đồng nghiệp của cô bắt tay nghiên cứu sự khác biệt về cấu trúc của các protein này và sự khác biệt đó ảnh hưởng đến chức năng của chúng như thế nào. Một điểm khác biệt chính là kênh BM2 cho phép các proton chảy theo một trong hai hướng (từ ngoài vào trong virus hoặc ngược lại), trong khi đó kênh AM2 chỉ cho phép các proton chảy vào trong.

Để nghiên cứu cấu trúc của BM2, các nhà nghiên cứu đã nhúng nó vào một lớp lipid kép tương tự như màng tế bào và sau đó sử dụng phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) để phân tích cấu trúc với độ phân giải quy mô nguyên tử. Rất ít các kênh ion đã được nghiên cứu ở độ phân giải cao như vậy do rất khó để nghiên cứu các protein được nhúng trong màng. Tuy nhiên, trước đây Hong đã phát triển một số kỹ thuật NMR cho phép cô có được thông tin cấu trúc chính xác từ các protein nhúng trong màng, bao gồm cả định hướng của chúng và khoảng cách giữa các nguyên tử của protein.

Kênh M2 được tạo thành từ bốn vòng xoắn chạy song song với nhau thông qua màng, và Hong thấy rằng sự liên kết của các vòng xoắn thay đổi một chút tùy thuộc vào độ pH của môi trường bên ngoài lớp vỏ virus. Khi độ pH cao, các vòng xoắn bị nghiêng khoảng 14 độ và kênh được đóng lại. Khi độ pH giảm xuống, các vòng xoắn tăng độ nghiêng của chúng lên khoảng 20 độ, mở ra như một chiếc kéo. Chuyển động cắt kéo này tạo ra nhiều không gian hơn giữa các vòng xoắn và cho phép nhiều nước hơn vào kênh.

Các nghiên cứu trước đây đã phát hiện ra rằng khi nước chảy vào kênh M2, axit amin histidine lấy các proton từ nước ở nửa trên của kênh và chuyển chúng đến các phân tử nước ở nửa dưới của kênh, sau đó đưa các proton dư thừa vào virion (các hạt virus được lắp ráp bên trong tế bào từ các cấu phần đặc biệt, mang bộ gene virus).

Không giống như kênh AM2, kênh BM2 có thêm histidine ở đầu kênh đối diện với virion, nhóm nghiên cứu MIT tin rằng cấu trúc này giải thích tại sao các proton có thể chảy cả hai hướng qua kênh. Các nhà nghiên cứu cho biết cần có thêm nhiều nghiên cứu để xác định xem cấu trúc này mang lại lợi thế như thế nào cho virus cúm B.

Bây giờ khi các nhà hóa học đã biết cấu trúc của cả trạng thái mở và đóng của kênh BM2 ở độ phân giải nguyên tử, họ có thể đưa ra các cách để chặn nó. Đã có tiền lệ cho việc phát triển thuốc theo cách này: Amantadine và rimantadine, cả hai đều được sử dụng để điều trị cúm A, hoạt động bằng cách nêm vào lỗ chân lông của kênh AM2 và cắt đứt dòng proton. Tuy nhiên, những loại thuốc này không có tác dụng với kênh BM2.

Nghiên cứu được tài trợ bởi Viện sức khỏe quốc gia Hoa Kỳ.

http://news.mit.edu/2020/structure-influenza-b-protein-unveil-0203