Ba nhà nghiên cứu đã giành giải Nobel Sinh lý học và Y khoa năm 2019 vì đã mô tả cách các tế bào cảm nhận và phản ứng với việc thay đổi lượng oxy bằng cơ chế ‘bật’ và ‘tắt’ gene - một khám phá quan trọng trong việc tìm hiểu các bệnh ở người như ung thư và thiếu máu.
Cả ba nhà khoa học đều nghiên cứu chuyên sâu về ung thư: William Kaelin thuộc Viện Ung thư Dana-Farber ở Boston, Massachusetts; bác sĩ — nhà khoa học Peter Ratcliffe thuộc Đại học Oxford, Anh và Viện Nghiên cứu Crick Francis ở London; cùng với nhà di truyền học Gregg Semenza thuộc Đại học Johns Hopkins ở Baltimore, Maryland. Nhóm nghiên cứu này cũng đã giành giải thưởng Nghiên cứu Y học cơ bản Albert Lasker năm 2016.
Công trình của họ đã giúp các nhà nghiên cứu hiểu được cách thức cơ thể thích nghi khi lượng oxy giảm xuống bằng nhiều cách, chẳng hạn như điều chỉnh các tế bào hồng cầu và phát triển các mạch máu mới. “Khám khá của họ mang tính nền tảng,” Celeste Simon, một nhà sinh học ung thư thuộc Đại học Pennsylvania ở Philadelphia, cho biết. “Tất cả các sinh vật đều cần oxy, vì vậy nó thật sự quan trọng.”
Cơ chế cảm nhận oxy đóng vị trí quan trọng trong nhiều căn bệnh và nhiều loại thuốc đang phát triển nhằm thay đổi phản ứng của hệ thống này để điều trị mọi căn bệnh từ ung thư đến thiếu máu. “Ứng dụng của những phát hiện này đã bắt đầu ảnh hưởng đến cách thức điều trị trong y tế,” Randall Johnson, nhà sinh lý học thuộc Đại học Cambridge, Anh và Viện Karolinska ở Stockholm, đồng thời là thành viên của Hội đồng Nobel, nói trong cuộc họp báo về giải Nobel Y sinh ở Stockholm ngày 7/10/2019.
Tình trạng thiếu oxy
Các mô trong cơ thể có thể bị thiếu oxy trong khi tập thể dục hoặc khi xảy ra tình trạng lưu thông máu bị gián đoạn, chẳng hạn như khi lên cơn đột quỵ. Khả năng cảm nhận oxy của tế bào cũng rất quan trọng đối với sự phát triển một cách hợp lý của thai nhi và nhau thai, và cả sự phát triển của những khối u, bởi vì lượng tế bào phát triển một cách nhanh chóng có thể làm cạn kiệt oxy bên trong khối u.
Trong công trình thực hiện vào những năm 1990, các nhà khoa học này đã phát hiện ra các quá trình phân tử mà những tế bào đã trải qua để phản ứng với lượng oxy trong cơ thể. Họ nhận thấy rằng cốt lõi của quá trình này chính là một cơ chế liên quan đến các protein được gọi là HIF và VHL.
Semenza và Ratcliffe đã nghiên cứu sự điều chỉnh của một loại hormone có tên là erythropoietin (EPO), hormone này hết sức quan trọng trong việc kích thích sản xuất các tế bào hồng cầu để đáp ứng với mức độ oxy thấp trong cơ thể. Semenza và nhóm của ông đã xác định được một cặp gene mã hóa hai protein, tạo thành một phức hợp protein — yếu tố gây thiếu oxy (HIF), chúng phối hợp với nhau để ‘bật’ một số gene nhất định và tăng sản xuất erythropoietin khi mức oxy thấp. HIF được tạo thành từ hai phần: HIF-1α và HIF-1β (hoặc ARNT). Chỉ HIF-1α trực tiếp cảm nhận được oxy.
Trong khi đó, Kaelin cho thấy một gene được gọi là VHL dường như cũng liên quan đến cách các tế bào phản ứng với lượng oxy, thông qua quá trình nghiên cứu một hội chứng di truyền có tên là von Hippel-Lindau; những gia đình mắc hội chứng von Hippel-Lindau mang đột biến trong VHL, và tình trạng này làm tăng nguy cơ mắc một số bệnh ung thư.
Ratcliffe và nhóm của ông sau đó đã phát hiện ra rằng protein biểu hiện bởi gene VHL tương tác với một trong các thành phần của HIF, ‘tắt’ phản ứng với tình trạng oxy thấp bằng cách đánh dấu thành phần HIF để thoái biến một khi mức độ oxy tăng.
Và vào năm 2001, cả hai nhóm do Kaelin và Ratcliffe dẫn dắt đều cho thấy, như một phần của quá trình này, sự biến đổi hóa học đối với protein VHL, được gọi là prolyl hydroxylation, cho phép các tế bào phản ứng với mức oxy nhanh chóng đến mức khó tin. Khi có oxy, VHL bị biến đổi có thể liên kết với HIF, dẫn đến sự phân tách của nó. Nhưng biến đổi này bị chặn khi các tế bào bị thiếu oxy, khởi động hoạt động của HIF.
Do đó, các tế bào có thể phản ứng với mức oxy thấp bằng cách đơn giản là ngăn chặn sự thoái biến của HIF, Mark Dewhirst, một nhà sinh học ung thư thuộc Đại học Duke ở Durham, Bắc Carolina lưu ý. “Các tế bào có thể phản ứng trong vài phút.”
Phát triển thuốc
Công trình này đã giúp các nhà nghiên cứu phát triển những loại thuốc nhắm vào các quá trình cảm nhận oxy, bao gồm cả ung thư. Các loại thuốc ngăn ngừa VHL liên kết với HIF và gây ra sự thoái biến của nó, được gọi là thuốc ức chế prolyl hydroxylase, cũng đang được nghiên cứu để ứng dụng điều trị thiếu máu và suy thận.
Công trình đã dẫn đến việc phát triển một số loại thuốc như roxadustat và daprodustat, điều trị bệnh thiếu máu bằng cách “đánh lừa” cơ thể, khiến nó nghĩ rằng mình đang đứng trên cao so với mặt đất, giúp cơ thể tạo ra nhiều tế bào hồng cầu hơn. Roxadustat đã có mặt trên thị trường Trung Quốc và đang được các cơ quan quản lý châu Âu đánh giá.
Có một số loại thuốc tương tự cũng nhằm mục đích hỗ trợ bệnh nhân ung thư tim và ung thư phổi, những người đang phải vật lộn để có đủ oxy vào trong máu. Nhiều loại thuốc thử nghiệm dựa trên nghiên cứu tìm kiếm phương pháp phòng ngừa các tế bào ung thư khác phát triển, bằng cách ngăn chặn khả năng tạo ra các mạch máu mới.
“Có thể kết luận rằng một số khía cạnh của công trình này sẽ áp dụng được cho tất cả các loại bệnh mà bạn có thể nghĩ đến,” Simon nói.
Các đồng nghiệp ca ngợi bộ ba là hình mẫu cho các nhà khoa học khác. “Họ là những người cực kỳ khiêm nhường,” Dewhirst nói. “Cả ba người đều có yêu cầu nghiêm ngặt về khoa học và luôn đặt ra tiêu chuẩn cao nhất cho những công trình nghiên cứu,” Simon nói thêm.
Đặc biệt là Kaelin, ông ấy đặt cho mình nhiệm vụ tìm kiếm các phương pháp khả thi trong điều trị ung thư, dù những phương pháp này vẫn chưa được nghiên cứu một cách rõ ràng. “Điều đáng sợ nhất khi làm khoa học là người ta có thể dễ dàng ngủ quên trên chiến thắng sau khi bước đầu giành được điều mà mình mong muốn” ông nói điều đó với các nhà khoa học tại một buổi nói chuyện vào năm 2018 tại Viện Y tế Quốc gia Hoa Kỳ tại Bethesda, Maryland.
Trong một bài viết trên Nature năm 2017, ông đã đưa ra một số lời khuyên cho những người bình duyệt: “Khi đánh giá một công trình nghiên cứu, vấn đề quan trọng là phải xem liệu kết luận của nó có chính xác hay không, nó có hữu ích không? Chúng ta cần cẩn trọng bởi những tiến bộ trong khoa học cần được xây dựng bằng gạch chứ không phải bằng rơm.”