Giải trình tự gen để chẩn đoán chính xác một số bệnh hiếm gặp

Theo thống kê của WHO, ước tính có hơn 7.000 bệnh hiếm gặp được công nhận trên thế giới, trong đó 80% các bệnh hiếm gặp có thành phần di truyền và 75% các bệnh hiếm gặp ảnh hưởng đến trẻ em (Bavisetty et al., 2013).

Nghiên cứu biến đổi gen ở các bệnh nhân mắc một số hội chứng/bệnh hiếm gặp ở Việt Nam bằng công nghệ giải trình tự gen thế hệ mới, được thực hiện tại Viện Nghiên cứu hệ gen từ năm 2018-2020

PGS.TS Nguyễn Huy Hoàng, Viện trưởng Viện Nghiên cứu hệ gen, Chủ nhiệm đề tài, cho biết, quá trình giải và phân tích trình tự gen các mẫu bệnh phẩm từ Bệnh viện Nhi Trung ương, ĐH Y Hà Nội,... đã góp phần chẩn đoán chính xác và điều trị cho bệnh nhân một số bệnh hiếm gặp, trong đó có các bệnh:

Bệnh xiro niệu

Bệnh nhân mắc bệnh xiro niệu xuất hiện bình thường khi sinh ra nhưng trong 12 giờ sau sinh thì có mùi xiro hoặc đường cháy trong nước tiểu; nếu không được phát hiện và điều trị kịp thời sẽ dẫn đến tử vong. Trên thế giới, tần suất mắc bệnh xiro niệu là 1/185.000 trẻ sơ sinh.

Ứng dụng giải trình tự gen thế hệ mới, nghiên cứu đã phát hiện ra các đột biến là nguyên nhân gây bệnh di truyền trên các gen BCKDHB và DBT trong các gia đình bệnh nhân ở Việt Nam.

“Với kết quả nghiên cứu về gen, chúng tôi giúp các bác sĩ trong chẩn đoán sớm, tư vấn di truyền cho chính gia đình bệnh nhân, cho các trẻ mang gen bệnh di truyền từ cha mẹ lớn lên đến tuổi trưởng thành có hiểu biết về gen bệnh thì tránh kết hôn với người cùng mang gen bệnh để giảm tỷ lện trẻ bị bệnh do gen di truyền sinh ra,” PGS Hoàng nói.

Seckel là một hội chứng hiếm gặp, thuộc nhóm các bệnh lùn xương nguyên thủy (Primordial Dwarfism) đặc trưng bởi sự chậm phát triển trong tử cung, cân nặng khi sinh thấp và kéo dài sau khi sinh, dẫn đến bệnh nhân có tầm vóc nhỏ bé. Tỉ lệ bệnh mắc bệnh này là 1/10.000 người.

Nghiên cứu đã giải trình tự toàn bộ vùng mã hóa ở hai bệnh nhân được chẩn đoán mắc hội chứng Seckel, và phát hiện 3 đột biến mới trên gen PCNT. Các kết quả này góp phần hỗ trợ bác sĩ trong chẩn đoán và điều trị, đồng thời có những tư vấn di truyền cho các gia đình có tiền sử bệnh muốn sinh con tiếp theo.

Cornelia de Lange là một hội chứng bẩm sinh hiếm gặp gây chậm phát triển, thiểu năng trí tuệ, khiếm khuyết chân tay, khuôn mặt có những dị dạng điển hình và những rối loạn khác. Khuôn mặt của bệnh nhân mang kiểu hình đặc trưng như lông mày rậm và giao nhau, mũi ngắn, sườn mũi lõm, chóp mũi hướng lên trên, nhân trung dài và không hiện rõ, môi trên mỏng và đỏ, khóe môi chúc xuống.

Ứng dụng phương pháp giải trình tự toàn bộ vùng mã hóa, nghiên cứu đã xác định được những đột biến tự phát trên gen NIPBL gây hội chứng Cornelia de Lange trên các bệnh nhân người Việt Nam, trong đó có một đột biến mới chưa từng được công bố.

Kết quả này được ứng dụng trong chẩn đoán để từ đó có hướng điều trị hợp lý; đồng thời được ứng dụng trong tư vấn di truyền, giúp tránh các trường hợp những người có gen mang bệnh kết hôn với nhau, sinh ra đời con biểu hiện bệnh.

Bệnh dự trữ glycogen là một nhóm rối loạn bẩm sinh trong đó một lượng hoặc một dạng glycogen bất thường dự trữ trong gan hoặc cơ gây nên những biểu hiện như gan to, hạ đường huyết, suy nhược cơ…

Bằng phương pháp giải trình tự toàn bộ vùng gen mã hóa, nghiên cứu phát hiện 1 đột biến sai nghĩa đã được công bố, 1 đột biến vô nghĩa mới, và 1 đột biến dịch khung mới trên các gia đình bệnh nhân mắc bệnh dự trữ glycogen. Các đột biến này làm giảm hoặc mất hoàn toàn hoạt tính của các enzyme tham gia vào quá trình thủy phân glycogen và tổng hợp glucose, là nguyên nhân gây rối loạn quá trình chuyển hóa glycogen, khiến glycogen và chất béo bị tích tụ trong gan, thận.

Nghiên cứu đã thành công trong việc sử dụng công nghệ giải trình tự gen toàn bộ vùng mã hóa để xác định các đột biến trên gen OTC gây thiếu hụt enzyme ornithine transcarbamylase là nguyên nhân gây ra rối loạn chuyển hóa chu trình u rê ở 3 bệnh nhân trẻ nữ.

Nghiên cứu cũng xác định được người mẹ mang đột biến có nguy cơ cao biểu hiện bệnh trong bất kỳ thời gian nào nên cần được theo dõi y tế thường xuyên. Đây là bệnh hiếm liên quan đến nhiễm sác thể giới tính X, nên hầu hết các bệnh nhân nam tử vong trong tuần đầu đời sau sinh. Do vậy khi người mẹ mang thai hoặc sinh con tiếp theo thì cần được xét nghiệm di truyền sớm để xác định tình trạng alen của gen OTC, từ đó các bác sĩ có thể tư vấn di truyền thích hợp và can thiệp y tế sớm.

Bên cạnh giải trình tự gen phục vụ chẩn đoán và điều trị một số bệnh hiếm gặp, Viện Nghiên cứu hệ gen còn sử dụng giải trình tự gen và hệ gen phục vụ chẩn đoán và điều trị một số bệnh khác như: tim mạch, ung thư, các bệnh thoái hóa thần kinh, các bệnh chậm phát triển trí tuệ, tự kỷ. Viện đã và đang tiến hành giải trình tự toàn bộ hệ gen biểu hiện của hơn 600 người thuộc các nhóm bệnh bằng công nghệ giải trình tự thế hệ mới, cho phép rút ngắn thời gian nghiên cứu và giảm giá thành.