Kháng sinh mới không tiêu diệt vi khuẩn có lợi

Trong ruột động vật có hàng nghìn loài vi khuẩn cộng sinh giúp duy trì sức khỏe vật chủ. Tuy nhiên, việc điều trị bằng kháng sinh thường tiêu diệt cả vi khuẩn có hại và có lợi trong ruột, gây mất cân bằng hệ vi sinh và khiến vật chủ dễ mắc các bệnh nhiễm trùng đường tiêu hóa. Kháng sinh chỉ nhắm tới các vi khuẩn gây bệnh có thể giải quyết vấn đề này, nhưng lại chưa có nhiều kháng sinh như vậy.

Trong một nghiên cứu mới trên Nature, các nhà khoa học đã tìm ra một hợp chất tiêu diệt vi khuẩn gây bệnh mà không ảnh hưởng đến các vi khuẩn đường ruột có lợi.

Vi khuẩn được phân loại thành Gram âm hoặc Gram dương dựa trên cấu trúc thành tế bào của chúng. Vi khuẩn Gram âm có lớp bảo vệ dày, khiến chúng khó bị tiêu diệt hơn. Hầu hết kháng sinh chỉ nhắm vào vi khuẩn Gram dương hoặc có phổ rộng và tiêu diệt cả hai loại. Tuy nhiên, rất ít thuốc chỉ nhắm vào vi khuẩn Gram âm.

Trước đây, các nhà nghiên cứu đã phát hiện một hệ thống vận chuyển lipoprotein, gọi là Lol, chỉ tồn tại trong vi khuẩn Gram âm. Khi giải trình tự hệ gen của các vi khuẩn cộng sinh và vi khuẩn gây bệnh Gram âm, Paul Hergenrother - nhà hóa học tại Đại học Illinois Urbana-Champaign, đồng tác giả của nghiên cứu, và các cộng sự nhận thấy hệ thống Lol của hai loại vi khuẩn này khác nhau về mặt di truyền. Và họ suy đoán rằng thuốc nhắm vào hệ thống Lol có thể mang lại hiệu quả nếu họ tìm được hợp chất nhắm vào hệ thống Lol trong vi khuẩn Gram âm gây bệnh.

Sau khi sàng lọc các hợp chất ức chế Lol đã được biết đến, nhóm nghiên cứu xác định được hai hợp chất là pyridinepyrazole và pyridineimidazole có khả năng ức chế hệ thống Lol, vốn liên quan đến sự sống còn của vi khuẩn Gram âm. Họ đã sửa đổi các hợp chất ức chế này bằng cách thêm các nhóm amine theo các cách kết hợp khác nhau cho đến khi tìm được một biến thể có hoạt tính kháng khuẩn và đặt tên cho nó là lolamicin.

Khi thử nghiệm lolamicin trên các chủng vi khuẩn Gram âm phổ biến và kháng đa thuốc trong phòng thí nghiệm - bao gồm Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, và Enterobacter cloacae - hợp chất đã tiêu diệt tất cả các mầm bệnh. Tuy nhiên, lolamicin không ảnh hưởng đến các chủng vi khuẩn Gram âm cộng sinh hoặc vi khuẩn Gram dương nuôi trong phòng thí nghiệm, chứng tỏ tính đặc hiệu của nó đối với vi khuẩn Gram âm gây bệnh. Ngược lại, các loại kháng sinh phổ rộng như clindamycin và amoxicillin tiêu diệt mọi loại vi khuẩn.

Để kiểm tra lolamicin trên động vật, các nhà nghiên cứu đã làm chuột nhiễm vi khuẩn Gram âm kháng đa thuốc và điều trị cho chúng bằng hợp chất mới. Hầu hết chuột không được điều trị đều chết trong vòng ba ngày, trong khi phần lớn chuột được điều trị bằng lolamicin qua đường uống hoặc tiêm phúc mạc đều sống sót.

Để đánh giá tác động của lolamicin lên hệ vi sinh đường ruột, các nhà nghiên cứu đã điều trị chuột khỏe mạnh bằng lolamicin hoặc kháng sinh thông thường và giải trình tự DNA từ phân của chúng. Clindamycin và amoxicillin gây ra sự thay đổi lớn trong thành phần vi sinh vật đường ruột. Ngược lại, lolamicin không làm xáo trộn hệ vi sinh đường ruột bình thường.

Để kiểm tra thêm tác động của lolamicin, các nhà nghiên cứu đã điều trị cho chuột bằng hợp chất này hoặc một loại kháng sinh thông thường trước khi phơi nhiễm chúng với Clostridium difficile, một loại vi khuẩn thường gây nhiễm trùng ruột và làm cho hệ vi sinh bị rối loạn. Những con chuột được điều trị bằng amoxicillin hoặc clindamycin bị nhiễm C. difficile, nhưng những con khác được điều trị bằng lolamicin thì không, chứng tỏ lolamicin không làm xáo trộn hệ vi sinh vật đường ruột bình thường.

“Chúng tôi rất vui mừng với kết quả này”, Hergenrother nói. “Chúng tôi hy vọng bằng cách chứng minh có thể tạo ra một hợp chất chọn lọc Gram âm mà không làm rối loạn hệ vi sinh đường ruột, sẽ có nhiều nhà nghiên cứu theo đuổi hướng đi này hơn”.

Tuy nhiên, một hạn chế là vi khuẩn mục tiêu có thể phát triển khả năng kháng thuốc theo thời gian. “Nhưng việc sửa đổi thêm hợp chất có thể giúp giảm tần suất kháng thuốc”, Kim Lewis, nhà vi sinh học tại Đại học Northeastern, người không tham gia nghiên cứu, cho biết.

Theo Hergenrother, nhóm nghiên cứu dự định tối ưu hóa lolamicin, nhưng kháng thuốc là điều không thể tránh khỏi. Cách duy nhất để trì hoãn nó là cải thiện quản lý kháng sinh. Mục tiêu tiếp theo của nhóm là nghiên cứu lolamicin kỹ lưỡng hơn trên các mô hình tiền lâm sàng.

Lewis ước tính sẽ mất ít nhất tám năm để một hợp chất như vậy được đưa vào sử dụng. Nhưng ông lưu ý rằng lần cuối cùng một loại kháng sinh chọn lọc Gram âm được sử dụng cho con người là vào những năm 1960. “Nếu so sánh, tám năm không phải là quá dài”, ông nói.