Francisco Lopera: Giải mã nguồn gốc di truyền của bệnh Alzheimer

Francisco Lopera, nhà thần kinh học vừa qua đời vào đầu tháng 10/2024, đã thay đổi tiến trình nghiên cứu về bệnh Alzheimer, không chỉ dừng lại ở việc tìm ra cơ chế hoạt động của bệnh mà còn ở phương pháp nghiên cứu đặc biệt. Ông đã gặp gỡ hàng nghìn người thuộc một đại gia đình để lắng nghe câu chuyện của họ trong thời gian dài, từ đó lần theo các dấu hiệu di truyền của chứng mất trí nhớ.

Lopera sinh ra tại thị trấn nhỏ Aragón ở phía Tây Bắc Colombia vào năm 1951. Ông theo học y khoa tại Đại học Antioquia ở Medellín, nơi ông gắn bó trong suốt sự nghiệp sau này. Lúc đó, các bác sĩ mới ra trường phải thực hiện một năm nghĩa vụ bắt buộc ở vùng nông thôn. Lopera đã hoàn thành nghĩa vụ này ở khu vực gần biên giới Panama, nơi ông gặp những trường hợp lạ lùng như dơi hút máu truyền bệnh dại cho trẻ em.

Năm 1982, khi bắt đầu công việc nghiên cứu trong lĩnh vực thần kinh học tại Đại học Antioquia, Lopera luôn quan tâm đến những ca bệnh lạ và bất thường. Một ngày nọ, Lopera gặp một người đàn ông 47 tuổi mắc chứng mất trí nhớ (bệnh Alzheimer) ở tuổi trung niên – một căn bệnh đã xuất hiện qua nhiều thế hệ trong gia đình của người đàn ông này.

Trong suốt một thập kỷ, Lopera và đồng nghiệp của ông, nhà tâm lý học Lucia Madrigal, đã đi khắp vùng nông thôn Antioquia và các khu phố ở Medellín, nơi họ nghe nói nhiều về tình trạng mất trí nhớ khởi phát sớm ảnh hưởng đến những người mà sau này họ phát hiện ra rằng có quan hệ họ hàng với nhau.

Lopera đã làm việc trực tiếp với các bệnh nhân, thiết lập mối quan hệ gần gũi với họ. Thay vì chỉ nhìn nhận họ như một “ca bệnh”, ông chú trọng đến hoàn cảnh riêng của từng người, xem xét các yếu tố cá nhân ảnh hưởng đến bệnh tật. Sự tin tưởng giữa Lopera và các bệnh nhân đã tạo tiền đề cho một thí nghiệm đặc biệt, trong đó lần đầu tiên một nhóm người lớn có quan hệ họ hàng với nhau đồng ý tham gia một nghiên cứu về bệnh Alzheimer.

Lopera đã xây dựng một sơ đồ phả hệ rất chi tiết về các thành viên trong dòng họ của người đàn ông bị mất trí nhớ. Từ dữ liệu thu thập được, ông nhận thấy khoảng 50% số người con của các bệnh nhân Alzheimer có xu hướng phát triển bệnh. Điều này gợi ý rằng bệnh Alzheimer liên quan đến yếu tố di truyền.

Trong suốt những năm 1980 và đầu những năm 1990, nhiều thành viên trong dòng họ của người đàn ông bị mất trí nhớ đã đồng ý cung cấp mẫu máu. Nhờ đó, Lopera có thể trích xuất đủ lượng DNA cần thiết để xác định một đột biến trong gene presenilin của các bệnh nhân Alzheimer. Đột biến này được biết đến với tên gọi là “đột biến paisa” – theo tên gọi chung của nhóm người sống trong khu vực Medellín.

Hầu hết trường hợp mắc bệnh Alzheimer không có nguyên nhân rõ ràng. Các ca bệnh liên quan đến đột biến gene đơn lẻ rất hiếm, nhưng hầu hết những gì chúng ta biết về bệnh Alzheimer đều bắt nguồn từ chúng. Bằng cách tìm ra một đột biến gene như vậy – xuất hiện từ khi sinh ra và gây ra chứng mất trí nhớ sau khoảng 45 năm – Lopera và cộng sự đã có đóng góp đáng kể vào việc tìm hiểu những con đường sinh hóa dẫn đến căn bệnh Alzheimer.

Điều kỳ lạ là một phụ nữ mang đột biến paisa nhưng không bị mất trí nhớ ngay cả khi đã ngoài 70 tuổi, và bà qua đời vì bệnh ung thư da. Dữ liệu quét não cho thấy bộ não của bà chứa đầy mảng bám lão hóa (dấu hiệu của bệnh Alzheimer), nhưng có rất ít đám rối sợi thần kinh. Bà là một trong số ít những người sở hữu các gene hiếm gặp có khả năng ngăn chặn hoặc trì hoãn sự phát triển của bệnh Alzheimer trong nhiều thập kỷ.

Năm 1989, Lopera hợp tác với nhà khoa học thần kinh Kenneth S. Kosik tại Đại học California, Santa Barbara (Mỹ) nhằm nghiên cứu bộ não của những bệnh nhân Alzheimer đã qua đời. Với một chút khó khăn, Lopera đã thuyết phục thành công một gia đình cho phép thực hiện cuộc điều tra như vậy. Họ phát hiện hộ não của bệnh nhân mang những dấu hiệu đặc trưng của bệnh Alzheimer – sự tích tụ của protein amyloid-β (mảng bám lão hóa) và các cụm protein Tau bên trong tế bào thần kinh (đám rối sợi thần kinh). Chúng là những yếu tố gây tổn thương tế bào thần kinh, khiến bệnh nhân bị mất trí nhớ. Sau đó, Lopera đã thành lập một ngân hàng não ở Medellín để phục vụ mục đích nghiên cứu, nơi hiện lưu giữ hơn 500 bộ não.

Việc xét nghiệm gene giúp tìm ra những người có khả năng mắc bệnh Alzheimer trước khi họ xuất hiện bất kỳ triệu chứng nào, điều này mở ra cơ hội thử nghiệm thuốc để làm chậm hoặc ngăn chặn bệnh. Nhưng câu hỏi đặt ra là liệu các gia đình có sẵn sàng tham gia hay không?

Ở khu vực Medellín, nơi mà nhiều người tin vào ma thuật hơn là tin vào các bác sĩ, Lopera đã khéo léo giải thích các thông tin y học liên quan đến bệnh Alzheimer một cách đơn giản và dễ hiểu. Sự tin tưởng và tín nhiệm của gia đình các bệnh nhân đã thu hút nhiều người tham gia thử nghiệm thuốc – một loại kháng thể đã được biết đến có khả năng loại bỏ mảng bám protein amyloid-β trong não. Những người tham gia có tỷ lệ bỏ cuộc thấp nhất so với bất kỳ thử nghiệm nào về bệnh Alzheimer cho đến thời điểm đó.

Mặc dù loại thuốc thử nghiệm ban đầu của Lopera không mang lại kết quả như mong đợi, nhưng phương pháp của ông đã tạo tiền đề cho các thử nghiệm lâm sàng tiếp theo và giúp Colombia trở thành một trong những quốc gia đi đầu trong nghiên cứu về các bệnh thoái hóa thần kinh.

“Alzheimer là một căn bệnh không thể chữa khỏi hoàn toàn. Hơn 800 loại thuốc đã thử nghiệm trên bệnh nhân Alzheimer đều thất bại. Đây là lý do tại sao nghiên cứu của chúng tôi tập trung vào việc ngăn ngừa bệnh hơn là điều trị”, Lopera từng chia sẻ trên trang web của Đại học Antioquia(Colombia) vào năm 2015.

Ngoài Alzheimer, nhóm nghiên cứu của Lopera đã phát hiện thêm nhiều đột biến gene hiếm gặp gây ra các bệnh thoái hóa thần kinh, có thể di truyền qua nhiều thế hệ và ảnh hưởng đến các thành viên trong một gia đình lớn. Sự pha trộn của nhóm dân cư Tây Ban Nha, châu Phi và người bản địa ở Colombia trong 500 năm qua đã tạo nên sự đa dạng di truyền rất cao, với những đoạn DNA từ mỗi nhóm tổ tiên phân bố rộng rãi trong cộng đồng dân cư.

Sau khi những người Tây Ban Nha đến châu Mỹ vào năm 1492, nhiều người bản địa đã chết do bệnh tật, nhưng một số người sống sót mang những đột biến gene hiếm gặp. Những đột biến này khác nhau ở mỗi vùng, thậm chí là mỗi thị trấn nhỏ. Khi dân số phát triển nhanh chóng, các đột biến gene hiếm gặp dần trở nên phổ biến hơn trong khu vực. Kết quả là mỗi vùng trên bản đồ địa lý xuất hiện một số loại bệnh di truyền khác nhau, phản ánh quá trình phát triển dân số của từng khu vực đó.