Biến đổi túi ngoại bào: Thúc đẩy liệu pháp miễn dịch ung thư và giảm tác dụng phụ

Là một phương pháp sử dụng hệ thống miễn dịch của cơ thể để giúp chiến đấu với căn bệnh nan y, hiện nay liệu pháp miễn dịch đang là một trụ cột trong các liệu pháp điều trị ung thư. Khả năng điều trị này có được nhờ vào việc kích thích phản ứng miễn dịch để nhận biết và tấn công các tế bào ung thư một cách hiệu quả. Cho đến nay, liệu pháp miễn dịch sử dụng các chất tăng cường hệ thống miễn dịch, dạy các tế bào miễn dịch nhắm mục tiêu vào ung thư hoặc sử dụng các tế bào được thiết kế để nhắm và tiêu diệt các tế bào ung thư.

Mặc dù là phương pháp tiếp cận chính trong điều trị ung thư, song, “hiệu quả của liệu pháp này hiện nay vẫn bị hạn chế bởi nguy cơ tác dụng phụ liên quan đến miễn dịch”, PGS.TS Minh Lê và nhóm nghiên cứu viết trong bài báo mới công bố trên tạp chí Molecular Therapy. Lý do là bởi, hệ thống miễn dịch, trong khi nhắm mục tiêu vào các tế bào ung thư, cũng lại có thể vô tình tấn công các mô khỏe mạnh bình thường và gây ra viêm hoặc tổn thương các cơ quan và mô khác nhau, từ đó dẫn đến một loạt các triệu chứng hoặc biến chứng liên quan đến sức khỏe.

Đó là lý do PGS.TS Minh Lệ và nhóm nghiên cứu đến từ Viện Y học Kỹ thuật số (WisDM) và Khoa Dược lý tại Trường Y Yong Loo Lin, Đại học Quốc gia Singapore đã đi tìm giải pháp và tạo nên một nền tảng phân phối mới giúp tăng cường đáng kể hiệu quả của liệu pháp miễn dịch ung thư, đồng thời giảm nguy cơ xảy ra các tác dụng phụ. Phương pháp tiếp cận sáng tạo này, tận dụng các hạt có kích thước nano do tế bào giải phóng, được gọi là “túi ngoại bào”, được kỳ vọng có thể trở thành bước tiến lớn trong lĩnh vực liệu pháp miễn dịch ung thư.

Kết quả nghiên cứu mới đây được công bố trong bài báo “Extracellular vesicle surface display enhances the therapeutic efficacy and safety profile of cancer immunotherapy” trên tạp chí Molecular Therapy.

Biến đổi túi ngoại bào

Nếu ai theo dõi các tin tức về các startup trong lĩnh vực y học thì có thể đã từng nghe đến khái niệm túi ngoại bào. Năm 2020, một loạt báo lớn của Singapore và Đông Nam Á đã đồng loạt đưa tin về việc Carmine - startup liệu pháp gene do PGS.TS Minh Lê đồng sáng lập được một tập đoàn đa quốc gia đầu tư tới 900 triệu USD cho nghiên cứu sử dụng túi ngoại bào hồng cầu cho liệu pháp gene.

Trước khi thu hút được nguồn đầu tư lớn như vậy, trong vòng bốn năm trước đó, phòng thí nghiệm của chị đã tập trung nghiên cứu một giải pháp đưa RNA và DNA vào tế bào bằng túi ngoại bào tách chiết từ hồng cầu nhằm khắc phục các hạn chế của các phương pháp trước đó. “Túi ngoại bào là sản phẩm tự nhiên, có thể đi vào nhiều loại tế bào khác nhau, không gây ra phản ứng miễn dịch. Với cơ chế kích thích xuất bào của hồng cầu, túi ngoại bào được sản xuất số lượng rất lớn và tách rất dễ dàng mà không cần qua quy trình nuôi cấy tế bào. Thử nghiệm trên chuột cho thấy, túi ngoại bào từ hồng cầu an toàn và không gây ra phản ứng miễn dịch”, PGS.TS Minh Lê hào hứng chia sẻ với Báo KH&PTvào năm 2020.

Bốn năm sau đó, trong nghiên cứu mới công bố, chị và các cộng sự đã phát triển một kỹ thuật biến đổi túi ngoại bào để mang nhiều phân tử tăng cường miễn dịch được gọi là “phối tử điều biến miễn dịch” để điều trị các mô hình ung thư tuyến tụy di căn và u hắc tố trong cơ thể sống. Phương pháp này tăng cường hiệu quả điều trị của các phối tử, đặc biệt là các chất chủ vận thuộc nhóm siêu họ thụ thể yếu tố hoại tử khối u (TNFRSF) - yếu tố đóng vai trò quan trọng trong việc kiểm soát phản ứng miễn dịch chống lại ung thư.

Để làm được điều này, nhóm nghiên cứu đã đặt mục tiêu phát triển một vectơ cải tiến có khả năng tăng cường cả hiệu quả và tính an toàn của liệu pháp miễn dịch. Giả thuyết mà nhóm nghiên cứu đặt ra là: việc hiển thị các phối tử kích thích miễn dịch trên bề mặt của túi ngoại bào ở số lượng bản sao cao có thể làm trung gian cho quá trình đa trùng hợp phối tử, từ đó cho phép túi ngoại bào mô phỏng các tương tác tế bào-tế bào tương tự như khớp thần kinh miễn dịch, và nhờ đó có thể gây ra liên kết chéo thụ thể. Bên cạnh đó, “do túi ngoại bào sẽ vẫn ở trong môi trường vi mô khối u, chúng tôi đưa ra giả thuyết rằng các tác dụng kích thích miễn dịch này sẽ được định vị ở vùng lân cận của khối u và nhờ vậy giúp hạn chế độc tính toàn thân”, nhóm nghiên cứu viết trong bài báo.

Cụ thể, túi ngoại bào từ hồng cầu được chức năng hóa với các phối tử miễn dịch trị liệu bằng cách sử dụng phương pháp kỹ thuật bề mặt túi ngoại bào mới dựa trên hóa học Diels-Alder nhu cầu điện tử nghịch đảo (iEDDA), tạo điều kiện cho sự liên hợp đa năng và cực nhanh của nhiều phối tử với hiệu suất cao.

Sau quá trình dài nghiên cứu, PGS.TS Minh Lê và nhóm phát hiện ra rằng, phương pháp phân phối này giúp tăng cường khả năng lưu giữ các phối tử tăng cường miễn dịch trong khối u, từ đó mang lại hiệu quả điều trị tốt hơn ngay cả với liều thuốc thấp hơn, và nhờ vậy làm giảm nguy cơ tác dụng phụ thường thấy trong các phương pháp điều trị miễn dịch hiện nay.

Họ cũng khẳng định được phương pháp cung cấp thuốc dựa trên túi ngoại bào mới có thể thay đổi thành phần miễn dịch của khối u để cải thiện kết quả điều trị cho bệnh nhân ung thư.

Điều đáng chú ý là phương pháp này đã được chứng minh là có kết quả tốt hơn về mặt kích hoạt miễn dịch đặc hiệu khối u, ức chế số lượng tế bào ung thư, khả năng sống sót chung và khả năng chống lại sự tái phát khối u (hoặc tái phát), so với tiêu chuẩn chăm sóc lâm sàng hiện tại (theo tiêu chuẩn hiện nay, các phối tử được đưa vào dưới dạng hòa tan tự do mà không có nền tảng phân phối dựa trên túi ngoại bào). Đây là một kết quả đáng quan tâm bởi nó chỉ ra rằng phương pháp phân phối dựa trên túi ngoại bào có thể tăng cường điều trị các khối u hiện có và ngăn ngừa sự tái phát của cùng một loại ung thư trong tương lai thông qua sự phát triển của trí nhớ miễn dịch đặc hiệu khối u.

“Chúng tôi rất vui mừng khi có thể chứng minh, hệ thống phân phối dựa trên túi ngoại bào mới này không chỉ tăng cường hiệu quả điều trị của các phối tử điều hòa miễn dịch mà còn làm giảm đáng kể độc tính toàn thân”, PGS.TS Minh Lê chia sẻ trong thông cáo báo chí của Đại học Quốc gia Singapore. “Những phát hiện này có thể mở đường cho các liệu pháp miễn dịch ung thư an toàn và hiệu quả hơn, cũng như có khả năng thay đổi hiện trạng việc điều trị ung thư”.

TS. Migara Jayasinghe từ WisDM và Khoa Dược lý cũng cho biết thêm, nền tảng cung cấp mới này có tiềm năng to lớn trong việc cải thiện cả hiệu quả và tính an toàn của các liệu pháp miễn dịch hiện tại - vốn thường có kết quả hạn chế và tác dụng phụ lớn. “Cách tiếp cận mới này cũng cho phép phát triển các phương pháp điều trị tiên tiến có thể nhắm mục tiêu chính xác hơn vào các tế bào ung thư, trong khi đó vẫn bảo vệ được các mô khỏe mạnh”, ông cho hay.

Và những kết quả của nghiên cứu cũng sẽ không chỉ dừng lại ở bài báo mới. Nhóm nghiên cứu cho biết, những phát hiện mới này đã được cấp bằng sáng chế và hiện họ đang nỗ lực cải tiến công nghệ để nâng cao hơn nữa khả năng ứng dụng rộng rãi của các liệu pháp dựa trên phối tử miễn dịch. Bên cạnh các kế hoạch thành lập một công ty khởi nghiệp giai đoạn lâm sàng, nhóm nghiên cứu chia sẻ thêm, các công nghệ được phát triển thông qua nghiên cứu này cũng sẽ được thương mại hóa để tạo điều kiện cho các nhà nghiên cứu khác trong lĩnh vực này và các ngành liên quan có thể tiếp cận phương pháp mới.

“Để một nhà khoa học đi được đến các khám phá bước ngoặt thì đam mê đến mức điên rồ vô cùng quan trọng. Nếu mình không có ý tưởng khác người thì rất khó để tạo ra đột phá và sẽ chỉ là người đi theo bước chân người khác” - điều mà PGS.TS Minh Lê từng chia sẻ vớiBáo KH&PTvào năm 2020 dường như vẫn còn nguyên giá trị.