Liệu pháp tế bào CAR-T: Kỷ nguyên mới cho điều trị ung thư

Trong nhiều thập kỷ, nền tảng của việc điều trị ung thư là phẫu thuật, hóa trị và xạ trị. Đây vẫn là những cách điều trị chủ chốt quan trọng, nhưng một số cách điều trị mới gần đây đã góp phần thay đổi bức tranh điều trị cho những người mắc bệnh ung thư. Đó là các liệu pháp miễn dịch - tức các liệu pháp làm tăng sức mạnh của hệ thống miễn dịch của bệnh nhân để hệ thống này tấn công các khối u.

Tế bào CAR-T là một loại liệu pháp miễn dịch như vậy. Người ta thu thập các tế bào miễn dịch T từ máu của bệnh nhân, sau đó sửa đổi gene và trang bị thêm cho chúng những thụ thể mới trên bề mặt giúp tế bào T nhận diện được tế bào ung thư tốt hơn. Thụ thể này được gọi là CAR. Sau đó, các tế bào CAR-T đã chỉnh sửa được tiêm trở lại cơ thể để cùng với hệ miễn dịch tiêu diệt các tế bào ung thư xác định.

Đến nay, đã có 6 liệu pháp tế bào CAR-T được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm (FDA) Mỹ phê duyệt để điều trị bệnh ung thư máu, với tỷ lệ đáp ứng điều trị từ 60 - 90%, giúp cứu sống hàng nghìn bệnh nhân mỗi năm. 29 liệu pháp điều trị CAR-T khác cho các bệnh tự miễn, từ tình trạng viêm cơ đến bệnh đa xơ cứng, hiện đang được thử nghiệm lâm sàng bởi các nhà sản xuất dược phẩm như Novatis và Bristol Myers Squibb, theo báo cáo của Beacon Intelligence. Liệu pháp CAR-T đã mở ra cuộc cách mạng trong điều trị ung thư và các bệnh tự miễn với mức độ cá nhân hóa cao, mặc dù chi phí vẫn đang rất đắt đỏ.

Những người khởi xướng

Trong số ba nhà khoa học được giải thưởng VinFuture vinh danh, Giáo sư Zelig Eshhar chính là người đầu tiên thực hiện chỉnh sửa gene cho tế bào T, cũng như gắn các phân tử thụ thể kháng nguyên khảm (CAR) lên tế bào T. Ông đã thực hiện một nghiên cứu thử nghiệm nhằm chứng minh tế bào CAR-T qua chỉnh sửa có thể tiêu diệt các tế bào ung thư mục tiêu. Nghiên cứu công bố năm 1989 này đã trở thành nền tảng, thúc đẩy những đổi mới được ứng dụng thành công trong lâm sàng và phát triển ngành sản xuất dược phẩm sinh học trên toàn thế giới.

Dựa trên khái niệm nền tảng về tế bào CAR-T của giáo sư Eshhar, các nhà khoa học khác đã phát triển các thế hệ tệ bào CAR-T chỉnh sửa mới để nâng cao hiệu quả của liệu pháp miễn dịch tế bào trong điều trị các bệnh ung thư cụ thể.

Chẳng hạn, giáo sư Carl H. June tại Trường Y khoa Perelman, Đại học Pennsylvania, Mỹ, đã cùng các đồng nghiệp phát triển các dòng CAR-T nhắm đến bệnh bạch cầu lympho cấp tính, loại bệnh ung thư phổ biến nhất ở trẻ em.

Trong quá trình làm việc với tế bào CAR-T, giáo sư June đã phát triển các kỹ thuật chỉnh sửa tế bào mang tính đột phá, bao gồm sử dụng một hệ thống chuyển gen lentivirus dựa trên kiến thức về cách HIV xâm nhập vào tế bào T để chỉnh sửa gene một cách hiệu quả. Ông cũng thiết kế một vùng tín hiệu giúp tăng cường chức năng của thụ thể CAR và cải thiện khả năng kích hoạt tế bào T cũng như tiêu diệt các tế bào bị bệnh.

Công việc của ông đã dẫn đến sự phát triển và thương mại hóa của tisagenlecleucel, một trong những loại thuốc tế bào CAR-T đầu tiên được FDA phê duyệt năm 2017.

Trong khi đó, dựa trên thiết kế phân tử CAR của giáo sư Eshhar, giáo sư Michel Sadelain ở Trung tâm Ung thư Memorial Sloan Kettering, Mỹ, đã thiết kế các dòng thụ thể CAR thế hệ thứ hai, hướng tới ứng dụng lâm sàng. Các dòng thụ thể này được trang bị cả tính chất kích hoạt và đồng kích thích, là yếu tố không thể thiếu cho sự thành công của liệu pháp CAR-T thế hệ thứ hai.

Giáo sư Sadelain tập trung phát triển các tế bào CAR-T đặc hiệu với CD19 – một phân tử protein bề mặt được tìm thấy trên các tế bào B, mục tiêu chính trong nhiều dạng ung thư bạch cầu và u lympho. Việc nhắm trúng đích CD19 đã trở thành bước đột phá quan trọng. Nhóm của ông đã có các thử nghiệm lâm sàng với tế bào CAR-T đặc hiệu với CD19 vào năm 2014, và từ kết quả này mà FDA đã phê duyệt các liệu pháp CAR đầu tiên vào năm 2017.

Giáo sư Sadelain đã hợp tác với các công ty dược như Fate Therapeutics, Atara Biotherapeutics, v.v để phát triển các ứng cử viên thuốc để điều trị ung thư. Năm 2013, Sadelain đồng sáng lập Juno Therapeutics Inc, một công ty chuyên về các loại thuốc tế bào CAR-T nhắm mục tiêu. Sau 5 năm, công ty khởi nghiệp này đã được mua lại với giá trị 9 tỷ USD.

Một loại thuốc sống

Giáo sư Sadelain và giáo sư June luôn gọi tế bào CAR-T là “một loại thuốc sống” (“living drug”).

“Ngay khi vào cơ thể, các tế bào CAR-T sẽ làm hai việc: một là tiêu diệt tế bào ung thư, và hai là phân chia thành hai tế bào con. Trung bình, tế bào T phân chia 1.000 lần trong cơ thể, biến cơ thể như một lò phản ứng sinh học. Bệnh nhân đầu tiên chúng tôi điều trị vào năm 2010, 14 năm sau trong cơ thể anh ấy vẫn còn tế bào T đã chỉnh sửa. Bởi vậy, đây có thể coi là loại thuốc sống đầu tiên, chúng ở trong cơ thể bạn, bảo vệ bạn, đảm bảo các tế bào ung thư không quay trở lại”, giáo sư Carl H. June chia sẻ trong một tọa đàm bên lề của giải thưởng VinFuture tuần trước.

Liệu pháp tế bào CAR-T đã được các nhà khoa học phát triển trong hơn 30 năm trước khi đạt được đến thành quả ban đầu như hiện nay. Giáo sư June cho biết, thời điểm những năm 1980, chỉ một số ít phòng thí nghiệm nghiên cứu về liệu pháp miễn dịch, vốn không được coi là hướng đi hứa hẹn để điều trị ung thư. Ý tưởng của ông thậm chí bị coi là viển vông vì liên quan đến biến đổi gene.

Song, không vì thế mà ông và những đồng nghiệp tại Đại học Pennsylvania bỏ cuộc. Hành trình đưa liệu pháp điều trị ung thư bằng tế bào CAR-T của họ đã mất nhiều năm để trở thành hiện thực. Phải đến tận năm 2017, các liệu pháp đầu tiên mới được FDA phê duyệt.

Ở Mỹ, việc điều trị bằng liệu pháp CAR-T hiện khá đắt đỏ, lên tới 400.000 - 530.000 USD, tuy nhiên giáo sư Carl June nhấn mạnh đây là “phương pháp điều trị một lần” vì các tế bào T biến đổi gene vẫn có thể còn sống và tiếp tục sinh sôi trong cơ thể. Nó giảm gánh nặng hơn cho người bệnh vì họ không phải tham gia các đợt trị liệu kéo dài và mệt mỏi như các phương pháp xạ trị hay hóa trị truyền thống.

Nhờ sự phát triển của khoa học công nghệ cùng với tự động hóa mà mức chi phí của liệu pháp này đang trở nên rẻ hơn và dễ dàng tiếp cận hơn với nhiều người. Chẳng hạn, ở Ấn Độ, chi phí điều trị tế bào CAR-T có thể xuống đến khoảng 50.000 USD. Hồi tháng ba, Ấn Độ đã phê duyệt liệu pháp CAR-T cây nhà lá vườn đầu tiên của mình, có tên là NexCAR19. Nó được sản xuất bởi một công ty công nghệ sinh học nhỏ tên là ImmunoACT, có trụ sở tại Mumbai.Có nhiều nguyên nhân dẫn đến chi phí thấp ở Ấn Độ, bao gồm chi phí nhân lực thấp hơn và công ty cũng tiết kiệm tiền bằng cách sản xuất vectơ virus của riêng mình, một trong những vật liệu sinh học đắt nhất trong quá trình sản xuất.

Một cách khác để hạn chế chi phí là sản xuất các tế bào CAR-T ngay tại bệnh viện. Mặc dù các bệnh viện chịu trách nhiệm thu thập tế bào T từ bệnh nhân nhưng họ thường không tự sản xuất được các tế bào CAR-T mà phải vận chuyển chúng đến chỗ công ty dược phẩm với các máy móc và kỹ thuật chuyên biệt để xử lý. Nhưng một bệnh viện ở Barcelonađã triển khai mô hình “sản xuất tại điểm chăm sóc” và cung cấp liệu pháp CAR-T cho bệnh nhân với giá khoảng 97.000 USD, thấp hơn nhiều so với các loại thuốc mang thương hiệu của công ty dược phẩm.

Thậm chí ở Brazil, Quỹ Oswaldo Cruz, một nhà sản xuất vaccine và viện nghiên cứu y sinh lớn nhất ở Mỹ Latinh, gần đây đã hợp tác với tổ chức phi lợi nhuận Caring Cross của Mỹ để giúp phát triển khả năng sản xuất CAR-T trong nước. Caring Cross đã phát triển một quy trình sản xuất tại điểm chăm sóc, có thể tạo ra các liệu pháp CAR-T với chi phí thậm chí còn thấp hơn — khoảng 20.000 USD cho chi phí vật liệu, cộng thêm 10.000 USD cho chi phí nhân lực và cơ sở vật chất.

Dĩ nhiên, giảm chi phí điều trị là một trong những trụ cột quan trọng nhưng không phải duy nhất ảnh hưởng tới việc áp dụng rộng rãi liệu pháp CAR-T. Phương pháp điều trị này vẫn là một hướng điều trị ung thư mới mẻ và cần nhiều nghiên cứu, khám phá để cải tiến.

Hồi đầu năm nay, FDA đã đưa ra thông báo đến các công ty dược ở Mỹ sau các báo cáo về khoảng 25 trường hợp ung thư thứ phát mà các quan chức y tế liên bang và những người khác nghi ngờ là do phương pháp điều trị CAR-T gây ra, mặc dù có thể cần điều tra thêm để thiết lập mối liên hệ chính xác. Liệu pháp này đã được sử dụng bởi ít nhất 27.000 bệnh nhân Mỹ kể từ khi nó được FDA phê duyệt lần đầu tiên cách đây bảy năm, cơ quan này cho biết. Dĩ nhiên, nhìn trên lợi ích tổng thể, FDA vẫn lưu ý rằng “lợi ích mà liệu pháp đem lại vẫn lớn hơn rủi ro.”

Bài toán bây giờ là khắc phục các rủi ro. Trên website của mình, Viện Ung thư Quốc gia Mỹ chỉ ra các liệu pháp miễn dịch CAR-T đang được triển khai đôi khi vẫn có các tác dụng phụ đặc trưng, ví dụ làm chết hàng loạt của các tế bào B sản xuất kháng thể và nhiễm trùng, thậm chí dẫn đến hội chứng giải phóng quá nhiều cytokine, tức hệ thống miễn dịch phản ứng quá mức với việc điều trị; có thể ảnh hưởng tới đến hệ thần kinh, bao gồm lú lẫn, co giật và suy giảm khả năng nói; và các liệu pháp CAR-T hiện có đang hiệu quả nhiều hơn với các khối u lỏng mà chưa có nhiều tác động tới các khối u rắn. Các nhà khoa học đang cố gắng cải thiện điều này.

[1] https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10225594/

[2] https://www.nytimes.com/2024/01/23/health/fda-cancer-car-t-warning.html

[3] https://www.cancer.org/cancer/managing-cancer/treatment-types/immunotherapy/car-t-cell1.html

__________________