Sau nhiều thập kỷ nghiên cứu, cuối cùng các nhà khoa học cũng đã tìm ra cách chế tạo phiên bản protein nhân tạo chưa từng có trong tự nhiên.

Cơ thể chúng ta tạo ra khoảng 20.000 loại protein khác nhau, từ collagen trong da tới hemoglobin trong máu. Một số có hình dạng của tấm phân tử. Số khác có hình dạng sợi, dạng ống haythậm chí là dạng cây kéo.

Mỗi hình dáng đặc thù của protein cho phép nó thực hiện một chức năng riêng biệt, từ vận chuyển oxy qua cơ thể tới thực hiện tiêu hóa thức ăn.

Các nhà khoa học đã nghiên cứu protein trong gần hai thế kỷ, và đã tìm ra cách tạo ra tế bào từ các khối kết cấu đơn giản. Khoa học từ lâu đã có tham vọng muốn thiết kế lắp ráp các nguyên tố tạo ra protein mới hoàn toàn không có trong tự nhiên.

Con người sẽcó thể "dệt" nên mạng lưới protein như mong muốn trong tương lai gần.Ảnh: John Hersey
Con người sẽcó thể "dệt" nên mạng lưới protein như mong muốn trong tương lai gần. Ảnh: John Hersey

Nhưng họ đã bị bối rối bởi một bí ẩn lớn. Đó làcách các khối kết cấu tạo ra hình dạng cuối cùng của một protein. Tiến sĩ David Baker, 55 tuổi, giám đốc Viện Thiết kế Protein thuộc Đại học Washington, đã điều tra bí ẩn đó trong một phần tư thế kỷ.

Bây giờ, có vẻ như ông và các đồng nghiệp đã giải được bí ẩn đó. Một phần nhờ vào phương pháp dữ liệu đám đông trên máy tính và điện thoại thông minh của hơn một triệu người tình nguyện, các nhà khoa học đã tìm ra cách để chọn ra các khối kết cấu cần thiết để tạo ra một protein có hình dạng mà họ mong muốn.

Con người có thể tự thiết kế tế bào protein?

Trong một loạt bài báo xuất bản gần đây, tiến sĩ Baker và các đồng nghiệp của ông đã công bố kết quả của nghiên cứu này. Họ đã sản xuất hàng ngàn loại protein khác nhau, mang hình dạng mà các nhà khoa học đã dự đoán. Thường thì các protein này có sự khác biệt rất lớn so với các loại protein có trong tự nhiên.

Sự kiện này đánh dấu một tiến bộ vượt bậc trong khoa học: con người có thể tự thiết kế ra tế bào protein mong muốn, chứ không phải bởi tự nhiên. Tiến sĩ Baker phát biểu: "Giờ đây chúng ta đã có thể tạo ra protein từ những nguyên tắc ban đầu để biến mong muốn chúng ta thành hiện thực".

Ông tiên đoán khoa học sẽ sớm có thể tạo ra các công cụ phân tử chuẩn xác cho một loạt nhiều chức năng. Nhóm nghiên cứu của ông đã chế tạo ra các protein cho nhiều mục đích khác nhau, từ chống cúm đến phá vỡ gluten trong thực phẩm hayphát hiện ra một lượng nhỏ thuốc opioid.

William DeGrado, một nhà sinh vật học phân tử thuộc Đại học California, San Francisco cho biết các nghiên cứu gần đây của Tiến sĩ Baker và các đồng nghiệp của ông là một cột mốc quan trọng trong khoa học. Ông phát biểu: "Vào những năm 1980, chúng tôi đã mơ ước có được kết quả ấn tượng này."

Mỗi protein trong tự nhiên được mã hoá bởi một gen. Với sự hướng dẫn của ADN gốc, một tế bào lắp ráp một protein tương ứng từ các khối kết cấu được gọi là các axit amin.

Lựa chọn từ 20 loại axit amin khác nhau, tế bào tạo ra một chuỗi gồm các amino axit. Chuỗi đó có thể kéo dài hàng chục, hàng trăm hoặc thậm chí hàng ngàn đơn vị. Một khi tế bào hoàn thành, chuỗi tự động gấp lại. Quá trình này thường chỉ mất một vài khắc.

Protein gấp lại vì mỗi amino acid đều tích điện, tạo ra lực hút ở một phần protein và lực đẩy ở phần khác của protein. Một số liên kết yếu giữa các axit amin sẽ dễ dàng cong lại dưới các lực này; số liên kết bền hơn sẽ chống lại kháng cự.

Sự kết hợp của tất cả các lực nguyên tử này làm cho mỗi protein thành một khối lắp ráp phân tử đáng kinh ngạc. Khi tiến sĩ Baker còn theo học tại trường đại học California, Berkeley, không ai biết cách nhìn vào một chuỗi các axit amin và dự đoán hình dạng mà nó sẽ gấp lại. Các nhà khoa học về protein đề cập đến vấn đề này đơn giản chỉ là "vấn đề nếp gấp".

“Vấn đề nếp gấp” này đã làm khó các nhà khoa học từ thời kỳ đồ đá trong việc thao túng các nguyên tố sinh học quan trọng này. Họ chỉ có thể sử dụng các protein tìm thấy trong tự nhiên, giống như việc tổ tiên chúng ta tìm ra việc sử dụng những tảng đá sắc bén để xẻo thịt ra khỏi xương.

Chúng ta đã sử dụng protein trong suốt hàng ngàn năm vừa qua. Chẳng hạn như các nhà sản xuất pho mát ngày xưa làm sữa đông bằng cách thêm một mẩu dạ dày vào sữa. Protein chymosin, sản sinh ra trong dạ dày sẽ biến sữa lỏng thành dạng cô đặc.

Tiến sĩ David Baker trong phòng thí nghiệm tại ĐHWashington. Ảnh:Evan McGlinn
Tiến sĩ David Baker trong phòng thí nghiệm tại ĐHWashington. Ảnh:Evan McGlinn

Ngày nay các nhà khoa học vẫn đang tìm cách để khai thác protein. Chẳng hạn, một số nhà nghiên cứu đang nghiên cứu protein trong vỏ bào ngựa với hy vọng tạo ra áo giáp cơ thể cứng cáp hơn. Số khác đang nghiên cứu tơ nhện để làm dây dù. Các nhà nghiên cứu cũng đang thử nghiệm những thay đổi nhỏ trong protein tự nhiên để xem liệu sự tinh chỉnh có giúp protein thực hiện chức năng mới không.

Tuy nhiên, đối với Tiến sĩ Baker và nhiều nhà khoa học về protein khác, sự chắp vá này không mang lại kết quả đáng hài lòng lắm. Các protein tìm thấy trong tự nhiên chỉ đại diện cho một phần nhỏ của "thế giớiprotein" - sự kết hợp khác nhau của các axit amin tạo ra những phân tử protein khác nhau.

Tiến sĩ Baker cho biết: "Khi mọi người muốn có một protein mới, họ chỉ tìm vào những thứ đã tồn tại. Chứ không hề có sự thiết kế mới nào".

Khám phá từ dữ liệu đám đông

Tiếnsĩ Baker có khuôn mặt rạng rỡ, thái độ vui vẻ, mái tóc rối xù, và có xu hướng luôn mặc áo thun trong các bài thuyết trình khoa học.

Sau khi tốt nghiệp từ Berkeley và gia nhập Đại học Washington, Tiến sĩ Baker đã nỗ lực tham gia giải quyết "vấn đề nếp gấp". Ông và các đồng nghiệp đã "lợidụng" sự tương tự nhau của cácprotein trong tự nhiên.

Các protein mới không phải tự nhiên xuất hiện; tất cả chúng đều là do tiến hóa từ các protein của tổ tiên chúng ta. Bất cứ khi nào các nhà khoa học tìm ra hình dạng của một protein cụ thể, họ đã có thể dự đoán được hình dạng của những protein liên quan.

Vào cuối những năm 1990, nhóm nghiên cứu tại Đại học Washington đã chuyển sang sử dụng phần mềm cho các nghiên cứu đơn về các protein phức tạp. Phòng thí nghiệm quyết định tạo ra một ngôn ngữ chung cho tất cả các mã này, để các nhà nghiên cứu có thể truy cập toàn bộ kiến thức về protein.

Ảnh: John Hersey
Ảnh: John Hersey

Năm 1998, họ tung ra một nền tảng gọi là Rosetta, nơi các nhà khoa học có thể tạo ra chuỗi amino axit ảo và sau đó tính toán ra hình dạng tiềm năng sau khi chúng gấp lại.

Một cộng đồng các nhà khoa học về protein, được gọi là Rosetta Commons, đã phát triển khắp nơi trên nền tảng. Trong hai mươi năm qua, họ đã cải tiến phần mềm mỗi ngày, sử dụng nó để hiểu rõ hơn về hình dạng của các protein và làm thế nào những hình dạng này cho phép protein thực hiện chức năng của nó.

Năm 2005, Tiến sĩ Baker đã khởi động một chương trình tên là Rosetta @ home, tuyển dụng tình nguyện viên xử lý dữ liệu trên hệ thống máy tính tại nhà và sau đó là điện thoại dùng hệ điều hành Android. Trong 12 năm qua, 1.266.542 người đã tham gia cộng đồng Rosetta @ home.

Từng bước một, Rosetta trở nên mạnh mẽ hơn và tinh vi hơn, và các nhà khoa học đã có thể sử dụng sức mạnh dữ liệu đám đông để xử lý, mô phỏng cách gấp protein một cách chi tiết hơn. Dự đoán của họ đã tăng độ chính xác đáng kinh ngạc.

Các nhà nghiên cứu đã vượt ra khỏi giới hạn các protein có trong tự nhiên để tạo ra các protein khác biệt. Nhằm nghiên cứu những protein không tự nhiên này trông như thế nào trong đời thực, các nhà khoa học đã tổng hợp gen cho chúng và gắn chúng vào các tế bào nấm men để sản sinh ra các sinh vật tạo ra trong phòng thí nghiệm.

Tiến sĩ Baker cho biết: "Có những sự tác động tự nhiên ảnh hưởng đến protein mà chúng tôi không hiểu. Nhưng hầu hết chúng tôi đã giải quyết được những vấn đề phức tạpcủanếp gấp protein."

Protein nhân tạo mở ra hi vọng ngăn ngừa được những đại dịch toàn cầu

Những tiến bộ này mang lại cho nhóm của Tiến sĩ Baker sự tự tin để thực hiện một thách thức thậm chí còn lớn hơn: Họ bắt đầu thiết kế các protein gốc cho một số chức năng đặc biệt. Các nhà nghiên cứu sẽ bắt đầu với một chức năng mà họ muốn protein thực hiện, sau đó tìm ra chuỗi amino axit có thể gấp lại đúng cách mà có thể thực hiện được chức năng đó.

Trong một thí nghiệm của họ, họ đã hợp tác với Ian Wilson, một nhà virus học tại Viện Nghiên cứu Scripps, để tạo ra một protein chống lại bệnh cúm.

Tiến sĩ Wilson đã tìm cách để trung hòa sự lây nhiễm, và phòng thí nghiệm của ông đã xác định được một mục tiêu đặc biệt hứa hẹn: tạo ra túi trên bề mặt virus. Nếu các nhà khoa học có thể tạo ra một protein vừa vặn trong túi đó, nó có thể ngăn không cho vi rút này rơi vào tế bào.

Các mô hình protein phức tạp tại phòng thí nghiệm của tiến sĩ Baker. Ảnh:Evan McGlinn
Các mô hình protein phức tạp tại phòng thí nghiệm của tiến sĩ Baker. Ảnh:Evan McGlinn

Nhóm nghiên cứu của Tiến sĩ Baker đã sử dụng Rosetta để thiết kế một protein như vậy. Họthu hẹp tìm kiếm thành hàng nghìn chuỗi axit amin có thể thực hiện công việc này. Họ mô phỏng cách gấp của mỗi chuỗi, tìm kiếm sự kết hợp có khả năng phù hợp với virus.

Sau đó, các nhà nghiên cứu sử dụng men đã biến đổi để biến bán thành phẩm thành các protein thực tế. Họ gắn các protein này vào virus cúm. Một số bám vào virus tốt hơn số khác, và các nhà nghiên cứu đã không ngừng thử nghiệm những sáng tạo phân tử của họ cho đến khi thành công với virus có tên là HB1.6928.2.3.

Để xem HB1.6928.2.3 có hiệu quả như thế nào trong việc ngăn chặn sự lây nhiễm cúm, họ đã thí nghiệm trên chuột. Các nhà khoa học phun thuốc vào mũi chuột và tiêm cho chúng một liều nặng virus cúm có khả năng gây tử vong.

Nhưng protein này đã bảo vệ 100 phần trăm chuột khỏi cái chết. Nó tiếp tục được quan sát xem liệu HB1.6928.2.3 có thể phát huy tác dụng với thí nghiệm trên người.

Tiến sĩ Wilson cho biết: "Thật tốt nếu có một loại thuốc hàng đầu nếu có một đại dịch mới xảy ra."

HB1.6928.2.3 chỉ là một trong một số các protein mà Tiến sĩ Baker và các đồng nghiệp đã thiết kế và thử nghiệm. Họ cũng đã tạo ra một phân tử ngăn chặn độc tố gây ngộ độc, và một loại có thể phát hiện được một lượng nhỏ fentanyl opioid. Chưa hết, họ còn phát triển một protein khác có thể giúp những người dị ứng gluten bằng cách cắt các phân tử gluten trong thức ăn.

Mới đây, nhóm nghiên cứu của Tiến sĩ Baker đã trình bày một trong những dự án đầy tham vọng nhất của họ: vỏ protein có thể mang gen.

Các nhà nghiên cứu đã thiết kế các protein có khả năng tự lắp ráp giống lego, nhét vào trong một quả cầu rỗng. Trong quá trình này, chúng mang gen và có thể vận chuyển gen một cách an toàn trong máu của chuột trong nhiều giờ đồng hồ.

Những cái vỏ này có sự tương đồng đến kinh ngạc với virus, mặc dù nó không có phân tử có thể xâm nhập vào tế bào. Tiến sĩ Baker cho biết: "Đôi khi chúng tôi gọi chúng là không-phải-virus.”

Một số nhà nghiên cứu đang sử dụng virus như một phương tiện để truyền gen qua cơ thể. Những gen này có thể đảo ngược các rối loạn di truyền; trong các thí nghiệm khác, chúng cho thấy tiềm năng tái lập trình các tế bào miễn dịch để chống lại ung thư.

Nhưng như một sản phẩm sau hàng tỷ năm tiến hóa, virus thường không hoạt động tốt như gen. Tiến sĩ Baker cho biết: "Nếu chúng ta xây dựng một hệ thống vận chuyển từ dưới lên, nó sẽ hoạt động tốt hơn".

Gary Nabel, giám đốc khoa học củahãng dược phẩm Sanofi, cho rằng nghiên cứu mới này có thể dẫn tới sự phát minh ra các phân tử mà chúng ta chưa thể hình dung được. "Đó là một vùng đất mới, bởi vì bạn không mô hình hoá các protein hiện có", ông phát biểu.

Phương pháp điều trị ung thư đầy hứa hẹn

Cho đến bây giờ, Tiến sĩ Baker và các cộng sự của ông chỉ có thể sản xuất các đoạn protein ngắn. Một phần là do chi phí liên quan đến việc làm mẩu ADN để mã hóa protein.

Nhưng công nghệ này đang được phát triển nhanh chóng, hiện đội nghiên cứu đang thử nghiệm các protein dài hơn, lớn hơn, có thể làm những công việc phức tạp hơn - trong số đó là chống lại ung thư.

Trong liệu pháp miễn dịch ung thư, hệ miễn dịch nhận ra tế bào ung thư bằng các protein đặc biệt trên bề mặt của chúng. Hệ thống miễn dịch dựa vào các kháng thể chỉ có thể nhận ra một protein duy nhất.

Tiến sĩ Baker muốn thiết kế protein có khả năng kích hoạt phản ứng ngay khi chúng đồng bộ với các protein trên bề mặt tế bào ung thư. Ông nghi ngờ các phân tử này sẽ có khả năng nhận ra tế bào ung thư tốt hơn mà không ảnh hưởng đến các tế bào khỏe mạnh.

Ông phát biểu, "chúng tôi đang thiết kế các phân tử có khả năng tính toán logic đơn giản." Thật vậy, ông hy vọng cuối cùng sẽ chế tạo ra các máy phân tử.

Các tế bào của chúng ta đươc tạo ra nhờ enzim, một loại protein khổng lồ gọi là ATP synthase, hoạt động giống như một loại vòi nước phân tử. Khi các proton tích điện dương đổ qua một vòng các amino axit, nó quay một trăm lần một giây. ATP synthase khai thác năng lượng đó để tạo ra một phân tử nhiên liệu gọi là ATP.

Tiến sĩ Baker cho biết: chúng ta hoàn toàn có thể tạo ra cỗ máy phân tử phức tạp khi mà các nhà khoa học đã tìm hiểu ra cách các protein lớn tạo hình.

"Có rất nhiều thứ mà thiên nhiên đã tạo ra một cách ngẫu nhiên. Vì chúng ta đã hiểu nhiều hơn về các nguyên lý cơ bản nên chúng ta có thể đi xa hơn nữa", ông cho biết.